Das erste orale Medikament aus menschlichem Stuhl ist auf dem Markt. Wie nehmen Stuhlkapseln Nahrung aus dem Darm auf und verwerten sie im Darm?

Wer hätte gedacht, dass „Geh und friss Scheiße“ eines Tages wirklich keine Beleidigung mehr sein würde, sondern ein Ratschlag an die Patienten, Medikamente einzunehmen!

Vor Kurzem hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Vowst, ein orales fäkales Mikrobiomprodukt des Biopharmaunternehmens Seres Therapeutics, zur Vermarktung zugelassen, um das Wiederauftreten einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) bei Erwachsenen zu verhindern, die eine entsprechende Antibiotikabehandlung erhalten haben. Es wird berichtet, dass Vowst ein Kapselpräparat ist, das lebende Bakterien enthält, die aus menschlichem Stuhl gewonnen werden, der von qualifizierten Personen gespendet wurde. Das Dosierungsschema sieht die orale Einnahme einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor.

Wie widerstandsfähig ist Clostridium difficile? Wie stellt man aus Kot Medizin her? Wie steht es um Sicherheit und Zukunftsaussichten? Lass es uns gemeinsam anschauen.

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Clostridium difficile ist so schwer zu bekämpfen!

Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention verursacht C. difficile in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 500.000 Infektionen und zwischen 15.000 und 30.000 Menschen sterben jedes Jahr an CDI.

Nach der Antibiotikabehandlung wird das Gleichgewicht der Darmmikroorganismen verändert, was dazu führen kann, dass sich Clostridium difficile vermehrt und Giftstoffe freisetzt, was wiederum Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen, Fieber und sogar Organversagen und Tod verursacht. Patienten, die an CDI erkrankt waren, neigen nach der Genesung außerdem zu einer erneuten Infektion. Einer von sechs infizierten Patienten infiziert sich innerhalb von zwei bis acht Wochen nach der Genesung erneut.

Diese wiederkehrenden Infektionen können weiterhin mit Antibiotika behandelt werden, aber diese Medikamente sind nicht immer wirksam gegen aggressive, antibiotikaresistente Stämme von C. difficile, die das Mikrobiom weiter stören und die Infektion manchmal verschlimmern können. Um der Grundursache des Problems – einem Ungleichgewicht im Darmmikrobiom – auf den Grund zu gehen, greifen Ärzte zunehmend auf sogenannte Stuhlmikrobiota-Transplantationen zurück.

Die FDA hat Stuhl-Mikrobiota-Transplantationen, bei denen untersuchter Spenderstuhl mittels Darmspiegelung, Einlauf oder Tablette in den Darm eines Patienten übertragen wird, bisher als „experimentelle“ Behandlungsmethoden betrachtet. Allerdings sind Transplantate aufgrund der Schwierigkeiten bei der Beschaffung und Untersuchung von Fäkalien nicht überall verfügbar, berichtet The Scientist.

Die FDA war bei der Zulassung von Produkten zur Untersuchung des fäkalen Mikrobioms zurückhaltend und zögerte, so leicht nachzugeben. Mit anderen Worten: Wenn ein Produkt keine FDA-Zulassung hat, wird die Therapie im Allgemeinen nicht von einer sicheren Versicherung abgedeckt.

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Ist es sicher, aus Fäkalien Medikamente herzustellen?

Das Medikament heißt Vowst. Es wird durch die Verarbeitung von Stuhlproben untersuchter gesunder Personen hergestellt, um Abfallstoffe und schädliche Mikroorganismen wie Viren und Parasiten zu entfernen und nützliche Bakterien abzutrennen.

Das Dosierungsschema für Vowst besteht in der oralen Einnahme von 4 Kapseln einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Die FDA weist darauf hin, dass der Stuhl, der zur Herstellung der Pillen verwendet wird, vor der Produktion sorgfältig auf Krankheitserreger untersucht wird, bei der Einnahme von Vowst jedoch immer noch das Risiko einer Exposition gegenüber Krankheitserregern und Allergien besteht. Die häufigsten Nebenwirkungen von Vowst in klinischen Studien waren Blähungen, Müdigkeit, Verstopfung, Schüttelfrost und Durchfall.

Die Sicherheit von Vowst wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien in den USA und Kanada nachgewiesen. Die Teilnehmer litten an wiederkehrender CDI und ihre Symptome waren 48 bis 96 Stunden nach der antimikrobiellen Behandlung unter Kontrolle.

In beiden Studien erhielten 346 Personen im Alter von 18 Jahren und älter mit rezidivierender CDI alle vorgesehenen Dosen Vowst. In einer der Analysen von 90 Vowst-Empfängern waren Blähungen, Müdigkeit, Verstopfung, Schüttelfrost und Durchfall die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen. Diese traten bei Vowst-Empfängern häufiger auf als bei Placebo-Empfängern, verglichen mit 92 Placebo-Empfängern.

Die Wirksamkeit von Vowst wurde ebenfalls bestätigt. In einer anderen Studie erhielten 89 Teilnehmer Vowst und 93 Teilnehmer ein Placebo. Acht Wochen nach der Behandlung war bei den Teilnehmern, die Vowst erhalten hatten, die CDI-Rezidive niedriger als bei denen, die ein Placebo erhalten hatten (12,4 % gegenüber 39,8 %).

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Vowsts Vorgänger Rebyota

Vowst ist nicht das erste „Stuhlmedikament“, das beim Menschen angewendet wird.

Am 3. Dezember 2022 genehmigte die FDA das erste pharmazeutische Produkt zur Behandlung einer Stuhlmikrobiota-Transplantation, Rebyota, das direkt per Einlauf verabreicht wird.

In einer klinischen Studie im Spätstadium reduzierte eine Einzeldosis Rebyota die Häufigkeit von Clostridium-difficile-Infektionen im Vergleich zu Placebo innerhalb von acht Wochen Antibiotikabehandlung um 29,4 %. Die FDA stellte fest, dass unter Berücksichtigung zweier klinischer Studien zur Behandlung die Erfolgsrate der Behandlung „in der Rebyota-Gruppe (70,6 %) signifikant höher war als in der Placebo-Gruppe (57,5 %).“

„Die Zulassung von Rebyota ist ein Fortschritt bei der Vorbeugung wiederkehrender C. difficile-Infektionen“, sagte Peter Marks, M.D., Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research der FDA. „Als erstes von der FDA zugelassenes Produkt zur Untersuchung des fäkalen Mikrobioms stellt die heutige Maßnahme einen wichtigen Meilenstein dar, da sie eine zusätzliche zugelassene Option zur Vorbeugung wiederkehrender CDI bietet.“

Bei der Rebyota-Behandlung werden Darmbakterien aus dem Stuhl gesunder menschlicher Spender verwendet. Diese werden als flüssiges Therapeutikum über einen Schlauch in das Rektum des Patienten verabreicht und tragen so dazu bei, das Gleichgewicht des Darmmikrobioms des Patienten wiederherzustellen. Im Vergleich zu Vowst ist Rebyota invasiv und weitaus weniger bequem als die orale Verabreichung.

„Diese Zulassung bietet Patienten und Gesundheitsdienstleistern eine neue Möglichkeit, wiederkehrende C. difficile-Infektionen zu verhindern“, sagte Peter Marks, MD, PhD, Mitglied des UC Davis Institute for Infectious Diseases und Hauptautor der Studie. „Produkte zur oralen Einnahme des fäkalen Mikrobioms sind ein wichtiger Schritt nach vorn bei der Verbesserung der Patientenversorgung und bieten Menschen, die an dieser potenziell lebensbedrohlichen Krankheit leiden, mehr Komfort.“

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Vorstellungsraum für Medikamente auf Basis symbiotischer Bakterien

Der Erfolg von Rebyota und Vowst ist natürlich von historischer Bedeutung, aber was sowohl die Wissenschaft als auch die Industrie wirklich begeistert, ist das Potenzial von Produkten für das fäkale Mikrobiom, das über die einzelne Krankheit einer Clostridium-difficile-Infektion hinausgeht.

Um diesen Punkt zu veranschaulichen, müssen wir zunächst auf das Konzept der Kommensienbakterien im menschlichen Körper zurückkommen. In verschiedenen Organen des menschlichen Körpers, wie etwa der Haut, den Geschlechtsorganen, dem Mund und insbesondere dem Darm, leben zahlreiche Bakterien. Es könnte bis zu 1.000 Arten geben und die Zahl könnte bis zu 100 Billionen betragen, was die Gesamtzahl der Zellen im menschlichen Körper übersteigt.

In der traditionellen biomedizinischen Forschung wird die Rolle symbiotischer Bakterien oft übersehen. Nur in wenigen Fällen hat man den spezifischen Rollen bestimmter symbiotischer Bakterien Beachtung geschenkt. Beispielsweise können Milchsäurebakterien und Bifidobakterien Vitamin B und Vitamin K im Darm synthetisieren und sind eine der wichtigsten Quellen der oben genannten Vitamine für den menschlichen Körper. Beispielsweise kann das Ungleichgewicht mehrerer symbiotischer Bakterien Krankheiten verursachen, einschließlich der oben erwähnten Clostridium-difficile-Infektion, und es besteht ein Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Magengeschwüren usw.

Doch in den letzten 20 Jahren ist man sich zunehmend darüber im Klaren, dass die Rolle der menschlichen Kommensalbakterien insgesamt für die menschliche Gesundheit und Krankheit viel wichtiger und umfassender ist. Bei Erkrankungen des Immunsystems, des Stoffwechsels, des Nervensystems, Tumoren und Herz-Kreislauf-Erkrankungen können wir beobachten, dass die symbiotischen Bakterien des menschlichen Körpers systemische Veränderungen durchlaufen und unerwartete positive oder negative Rollen spielen. Aufgrund dieser Erkenntnisse können wir symbiotische Bakterien sogar als ein „externes“ Organ betrachten, das für die Aufrechterhaltung menschlicher Aktivitäten unerlässlich ist.

Hier analysieren wir anhand von zwei typischen Fällen die Beziehung zwischen menschlichen symbiotischen Bakterien und Krankheiten und wie diese Beziehungen die klinische Behandlung beeinflussen.

Ein Beispiel ist die Beziehung zwischen Kommensalbakterien und Krebs, oder genauer gesagt, zwischen Kommensalbakterien und Krebsimmuntherapie. Die Krebsimmuntherapie kann als die revolutionärste Entwicklung in der Krebsbehandlung des letzten halben Jahrhunderts angesehen werden. Zu den repräsentativen Medikamenten gehören Nivolumab („O-Medikament“) und Pembrolizumab („K-Medikament“), die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielen, sowie Ipilimumab („Ipilimumab“), das auf den CTLA-Signalweg abzielt. Der Urheber des entsprechenden Konzepts wurde 2018 auch mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

Der Wirkungsmechanismus dieser Art von Medikamenten lässt sich grob wie folgt verstehen: Krebszellen, als eine Art abnorme Zellen im menschlichen Körper, müssen das menschliche Immunsystem durch bestimmte spezifische Signale „bremsen“, um sich erfolgreich zu vermehren und der Erkennung und Jagd des Immunsystems zu entgehen. Wenn Medikamente jedoch so konzipiert sind, dass sie das Gegenteil bewirken und die Funktion dieser Bremsen (wie CTLA4 und PD-1/PD-L1) zerstören, ist es möglich, die Aktivität des Immunsystems wieder zu wecken und Krebszellen abzutöten.

Aus dieser Perspektive sind Krebsimmuntherapiemedikamente und Kommensalbakterien eigentlich zwei völlig unabhängige biomedizinische Konzepte. Doch im Jahr 2013 entdeckten zwei Forschungsgruppen in einem Maustumormodell, dass die Wirkung vieler häufig verwendeter Chemotherapeutika für Tumore von der Anwesenheit symbiotischer Bakterien abhing und dass ihre Wirkung bei keimfreien Mäusen stark abgeschwächt war. Dies war das erste Mal, dass man sich der Beziehung zwischen symbiotischen Bakterien und Krebs bewusst wurde. Bereits 2015 entdeckten Forscher in Mausmodellen, dass für die Wirkung von Tumorimmuntherapeutika auch die Anwesenheit symbiotischer Bakterien erforderlich ist. Im Jahr 2018 bestätigten Forscher außerdem am Menschen, dass bei Melanompatienten das Ausmaß der Reaktion auf Krebsimmuntherapiemedikamente auch mit den Eigenschaften der Kommensalflora zusammenhängt. Umgekehrt verringert die Einnahme von Antibiotika die Reaktion von Krebspatienten auf Krebsimmuntherapiemedikamente.

Aus den oben genannten Studien wissen wir bereits, dass einige Eigenschaften kommensaler Bakterien, wie etwa die Vielfalt der Bakteriengemeinschaft und die Häufigkeit bestimmter kommensaler Bakterien (wie etwa Bacteroides fragilis, Bifidobacterium und Clostridium), eine Schlüsselrolle spielen könnten. Diese Eigenschaften der Bakteriengemeinschaft können die Aktivität des menschlichen Immunsystems beeinflussen und dadurch die Reaktion von Krebspatienten auf eine Reihe von Krebsimmuntherapiemedikamenten verändern. Genauere Mechanismen, wie etwa welche Bakterien auf welche Weise und welche Funktionen welcher Immunzellen betroffen sind, müssen jedoch noch eingehender erforscht werden.

Das zweite Beispiel ist noch schockierender: die Beziehung zwischen menschlichen symbiotischen Bakterien und Autismus. Autismus-Spektrum-Störungen äußern sich vor allem in sozialen und zwischenmenschlichen Beziehungsstörungen, Schwierigkeiten beim sprachlichen Ausdruck, Störungen der emotionalen Kontrolle, stereotypem Verhalten usw. Bei Patienten mit schwerem Autismus können auch geistige Behinderungen vorliegen. Derzeit liegt die weltweite Prävalenz von Autismus bei etwa 1 %, in Industrieländern wie den USA könnte sie sogar über 2 % liegen.

Allerdings wird Autismus allgemein als eine Krankheit angesehen, die mit Störungen in der Gehirnentwicklung zusammenhängt. Warum besteht eine Beziehung zu symbiotischen Bakterien?

Im Jahr 2010 bestätigten Ärzte erstmals, dass viele Kinder mit Autismus tatsächlich Probleme mit der Darmfunktion haben, etwa abnormale Essgewohnheiten und Verdauungsstörungen. Im Jahr 2013 konnten Forscher erstmals in einem Mausmodell einen Zusammenhang zwischen Autismus und Darmbakterien nachweisen. Die Forscher fanden heraus, dass die geborenen Mäuse typische Merkmale von Autismus aufwiesen, darunter Verhaltensstörungen und Anomalien des Verdauungssystems, wenn die Muttermäuse während der Schwangerschaft einer Virusinfektion oder Immunstimulation ausgesetzt waren. Wenn jedoch ein symbiotisches Bakterium (Bacteroides fragilis) in den Darm dieser Mäuse implantiert wird, werden die oben genannten Anomalien gelindert, insbesondere das Angstverhalten, die sozialen Störungen und das stereotype Verhalten der Mäuse werden verbessert. Dies ist das erste Mal, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen Autismus und Kommensalbakterien festgestellt wurde.

In den darauffolgenden Jahren verglich man die Eigenschaften der symbiotischen Darmflora von autistischen Patienten und gesunden Menschen und stellte tatsächlich erhebliche Unterschiede zwischen beiden fest. Im Jahr 2019 wurde außerdem bestätigt, dass Mäuse, denen die symbiotische Darmflora autistischer Patienten eingepflanzt wurde, autistische Verhaltensstörungen aufweisen würden. Man hat sogar herausgefunden, dass die Maus an Autismus leiden kann, solange ihre Darmflora gestört ist.

Natürlich muss betont werden, dass auf der Ebene der spezifischen Mechanismen noch immer nicht ganz klar ist, wie sich die Störung der Darmflora auf die Gehirnentwicklung auswirkt und somit zur Entstehung von Autismus führt. Mögliche Erklärungen sind etwa, dass von Bakterien abgesonderte Stoffwechselprodukte einen direkten Einfluss auf die Gehirnentwicklung haben können oder dass Bakterien die Funktion des Immunsystems beeinträchtigen und so Entzündungsreaktionen im Gehirn auslösen können.

Tatsächlich glauben einige Forscher, dass die Darmflora selbst nicht die Ursache für Autismus ist. Im Gegenteil, es ist die abnormale Ernährung autistischer Patienten, die zur Störung der Darmflora führt. Aber auf jeden Fall ist die Existenz komplexer Verbindungen zwischen der Darmflora und psychischen Erkrankungen beim Menschen vermutlich recht zuverlässig, und es gibt viele kleine klinische Studien, in denen direkt untersucht wurde, ob eine Stuhl-Mikrobiota-Transplantation den Zustand autistischer Patienten verbessern kann.

Die fäkalen Mikrobiota-Produkte des Unternehmens werden transplantiert, wodurch die Steuerbarkeit dieser Art der Behandlung weiter verbessert wird.

Längerfristig soll es möglich sein, die Darmflora gezielter zur Behandlung von Krankheiten einzusetzen. Die Verwendung einer einzelnen Bakterienart, einer einzelnen Verbindung oder die genetische Veränderung von Bakterien als Arzneimittelträger könnten allesamt vielversprechende Ansätze sein.

(Quelle: „Science Net“, „Pharmacy Net“, öffentliches WeChat-Konto „Liangyao Caiyi“ usw.)

Produziert von: Science Central Kitchen

Produziert von: Beijing Science and Technology News | Pekinger Wissenschafts- und Technologiemedien

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