Das neue Medikament „Tondawi“ zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs wurde zugelassen. Warum werden diese Medikamente „biologische Raketen“ genannt?

„Tornavi“, ein innovatives Medikament zur Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs, wurde für die Vermarktung in China zugelassen. Es ist das weltweit erste und einzige zugelassene ADC-Medikament, das auf Trop-2 abzielt. Was ist so schwierig an dreifach negativem Brustkrebs? Warum werden diese Medikamente „biologische Raketen“ genannt?

Geschrieben von Reporter Song Meng. Herausgegeben von Liu Zhao.

Redakteur für Neue Medien/Li Yunfeng

Laut der jüngsten Ankündigung auf der offiziellen Website der National Medical Products Administration (NMPA) vom 10. Juni wurde die Gosartuzumab-Injektion zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei systemische Behandlungen erhalten haben (mindestens eine davon gegen eine metastasierte Erkrankung), zur Vermarktung zugelassen.

(Screenshot-Quelle: Website der National Drug Administration)

Goxatuzumab (Tondavir) ist das erste innovative Medikament, das von Everest Medicines für die Vermarktung in China zugelassen wurde. Es ist außerdem das weltweit erste und einzige zugelassene ADC-Medikament (Antikörper-Medikamenten-Konjugat), das auf Trop-2 abzielt. Die National Medical Products Administration nahm seinen Antrag auf Marktzulassung für Biologika im Mai 2021 an und gewährte eine vorrangige Prüfung. Die offizielle Markteinführung von Todavi wird für das vierte Quartal dieses Jahres erwartet.

Der am schwierigsten zu behandelnde Brustkrebs

Den neuesten Daten zur globalen Krebsbelastung zufolge, die die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) der Weltgesundheitsorganisation im Februar 2021 veröffentlichte, lag die Zahl der Neuerkrankungen an Brustkrebs im Jahr 2020 weltweit bei 2,26 Millionen und übertraf damit die 2,2 Millionen Fälle von Lungenkrebs. Brustkrebs, eine Krebsart, die vor allem Frauen betrifft, ist gemessen an den Neuerkrankungen zur „weltweit häufigsten Krebsart“ geworden. Im „Überblick über die Entwicklung der Frau in China (2021–2030)“ des Staatsrats werden die deutliche Verbesserung des Bewusstseins für die Prävention und Behandlung von Brustkrebs sowie die kontinuierliche Verbesserung umfassender Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten als eines der Hauptziele im Bereich der Frauengesundheit genannt.

Unter den vielen Arten von Brustkrebs weist der dreifach negative Brustkrebs eine niedrige Überlebensrate und eine relativ schlechte Prognose auf. In den letzten Jahren hat jedoch ein als „biologische Rakete“ bekanntes ADC-Medikament Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs neue Hoffnung gebracht.

Wang Shu, Direktor des Brustzentrums und Professor am Volkskrankenhaus der Universität Peking, der sich seit vielen Jahren intensiv mit dem Thema Brustkrebs beschäftigt, kommt bei seiner täglichen Arbeit täglich mit vielen Frauen mit Brustkrebs in Kontakt. „Viele Frauen, die in die Ambulanz kommen, fragen nach dem Erhalt der Diagnoseergebnisse zunächst, ob es sich um dreifach negativen Brustkrebs handelt. Das zeigt, dass sie sich darüber informiert haben und große Angst davor haben.“ Wang Shu sagte dies bei der Veranstaltung „Stimme der Wissenschaft: Brustkrebsprävention und -behandlung sowie Innovationen in der Arzneimitteltechnologie“, die im Oktober 2021 von der Beijing Science and Technology Journalists and Editors Association veranstaltet wurde.

Brustkrebs, der negativ auf den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteronrezeptor (PR) und den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) reagiert, wird als dreifach negativer Brustkrebs bezeichnet. Diese Art von Brustkrebs weist drei Hauptmerkmale auf: frühes Auftreten, hohe Rezidivrate und hohe Invasivität. Es handelt sich um die härteste Nuss unter den Brustkrebsarten. Dreifach negativer Brustkrebs macht etwa 10–20,8 % aller Brustkrebsarten aus. Im Jahr 2020 gab es in China etwa 410.000 neue Fälle von Brustkrebs. Basierend auf diesem Verhältnis wird die Zahl der neuen Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs auf etwa 40.000 bis 80.000 geschätzt.

In der Vergangenheit gab es nur eine relativ direkte Möglichkeit, Brustkrebs zu behandeln: die chirurgische Resektion. Mittlerweile gibt es mehr medizinische Behandlungsmöglichkeiten, wie etwa Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie und endokrine Therapie. Da dreifach negativer Brustkrebs jedoch weder Östrogenrezeptor (ER) noch Progesteronrezeptor (PR) aufweist, ist die Wirksamkeit der endokrinen Therapie begrenzt. Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist negativ, die zielgerichtete Therapie ist begrenzt, sodass die einzige systemische Behandlungsmethode derzeit die Chemotherapie ist.

Die Erforschung von Immun- und zielgerichteten Medikamenten gegen dreifach negativen Brustkrebs ist noch im Gange. Derzeit gibt es zwei relativ erfolgreiche Richtungen in der klinischen Forschung, nämlich PARP-Inhibitoren und Immunsuppressiva. Unter anderem wurden PARP-Inhibitoren bei Patienten mit Mutationen im BRCA-Gen (das auf die DNA-Rekombinationsreparatur einwirkt) eingesetzt. Allerdings weisen nur etwa 10 % der Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs diese Genmutation auf, sodass die Zielgruppe relativ klein ist.

Eine andere Richtung der Immuntherapie hat ein neues Konzept in der Behandlung von Brustkrebs entwickelt. Es verfügt über eine theoretische Grundlage für die Unterdrückung von Tumoren durch Autoimmunität und ist international für die Anwendung bei dreifach negativem Brustkrebs zugelassen. Da die klinischen Tests im Inland jedoch noch im Gange sind, haben inländische Patienten möglicherweise noch keinen Zugang zu diesem Medikament.

In den letzten Jahren konnte ein als „biologische Rakete“ bekanntes ADC-Medikament Tumore präzise und effektiv abtöten und gibt Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs neue Hoffnung.

Die Besonderheiten der „biologischen Raketen“

ADC-Medikamente oder Antikörper-Medikamenten-Konjugate sind eine Art zielgerichteter biologischer Wirkstoffe, die zielspezifische monoklonale Antikörper über spezielle Linker mit hochtödlichen zytotoxischen Medikamenten koppeln. Monoklonale Antikörper werden als Träger verwendet, um niedermolekulare zytotoxische Medikamente effizient und gezielt zu Zieltumorzellen zu transportieren.

In ihrer Gesamtzusammensetzung müssen ADC-Medikamente zunächst über einen Antikörperanteil verfügen, der zur Identifizierung des Gegners dient, also der sogenannten Antigenerkennung. Der zweite Teil sind zytotoxische Medikamente. Der dritte Teil ist der Linker, der die beiden oben genannten verbindet.

Man kann es sich leicht vorstellen, dass ADC-Medikamente wie Pfeile mit Gift für Tumorzellen sind. Monoklonale Antikörper sind dabei lediglich der Pfeilkörper, zytotoxische Medikamente sind wie das Gift, mit dem die Pfeilspitze beschichtet ist, und Linker sind wie der Klebstoff, der das Gift an der Pfeilspitze fixiert. Wang Tao, Chefarzt und Professor der Abteilung für Onkologie am Allgemeinen Krankenhaus der Volksbefreiungsarmee, der sich seit vielen Jahren auch intensiv mit dem Bereich Brustkrebs beschäftigt, stellte vor.

Im Vergleich dazu töten herkömmliche Chemotherapeutika bei der Behandlung aller Zellen, einschließlich Krebszellen, eher versehentlich tausend Zellen ab, als dass sie eine einzige Zelle verschonen. Der Effekt ist: „Ein Verlust bedeutet alle Verluste.“ Der Grund, warum ADC-Medikamente als „biologische Raketen“ bezeichnet werden, liegt darin, dass ihre besondere Eigenschaft darin besteht, dass sie das „Nest der Diebe“ direkt treffen, Krebszellen direkt erfassen und ihre Wirksamkeit entfalten können.

Professor Wang Tao fügte hinzu, dass ADC-Medikamente in den letzten Jahren zu den wichtigsten Forschungsrichtungen im Bereich der Präzisionstumorbehandlung gehörten, da sie die tumortötenden Eigenschaften niedermolekularer Zytostatika beibehalten und gleichzeitig die durch Off-Target-Effekte verursachten toxischen Nebenwirkungen wirksam reduzieren.

Drei „biologische Raketen“ zur Bekämpfung von Brustkrebs

Bereits vor hundert Jahren schlug der berühmte Immunologe Paul Ehrlich das Konzept der gezielten Verabreichung toxischer Medikamente an Mikroorganismen oder Tumorzellen durch „Magic Bullet“ vor. Obwohl die Forschung und Entwicklung von ADC-Medikamenten auf eine fast 100-jährige Geschichte zurückblicken kann, hat ihre rasante Entwicklung erst im letzten Jahrzehnt ihren Höhepunkt erreicht. Tatsächlich ist die Kombination zweier Arzneimittelbestandteile aus forschungs-, entwicklungs- und technologischer Sicht sehr schwierig.

Auch der Linker in ADC-Medikamenten ist sehr wichtig. Er sollte weder zu locker noch zu fest sitzen. Ist er zu locker, löst er sich, bevor er die anzugreifenden Krebszellen erreicht, und es treten Nebenwirkungen auf. Ist er zu fest, können die Zytostatika zwar in die Krebszellen eindringen, aber nicht freigesetzt werden, wenn sie die anzugreifenden Krebszellen erreichen, und die therapeutische Wirkung bleibt aus. Professor Wang Tao beklagte sich.

Laut Professor Wang Tao gibt es derzeit weltweit 691 ADC-Medikamente, aber nur 12 davon sind auf dem Markt. Viele davon befinden sich jedoch im Entwicklungsprozess. Derzeit befinden sich etwa 245 neue ADC-Kandidatenmedikamente in der Entwicklungsphase, von denen sich 15 % in klinischen Studien der Phase II/III befinden.

Von den derzeit weltweit 12 auf dem Markt befindlichen ADC-Medikamenten werden 3 zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Das sind gute Nachrichten für Brustkrebspatientinnen und Ärzte.

Unter diesen drei ADC-Medikamenten ist Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ein ADC-Medikament der ersten Generation und wurde 2011 für die internationale Vermarktung zugelassen. Das zweite, DS-8201, ist ein Medikament gegen HER2-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs. Es zielt auf dieselbe Bevölkerungsgruppe ab wie T-DM1, hat aber in Bezug auf die Arzneimittelforschung und -entwicklung die zweite und dritte Generation erreicht.

Der dritte Typ ist Gosartumomab, das sich von T-DM1 und DS-8201 dadurch unterscheidet, dass es auf unterschiedliche Antigene abzielt. HER2-positiver Brustkrebs macht 20 bis 30 % aller Brustkrebserkrankungen aus. und Gosartan zielt auf das Trop2-Antigen ab, und es gibt mehr Patienten mit positiver Trop2-Expression bei Brustkrebs. Aus zukünftiger Sicht ist Gosartan nicht nur gegen dreifach negativen Brustkrebs wirksam, sondern wird auch eine gewisse Wirkung auf hormonabhängigen Brustkrebs haben, da auch hormonabhängiger Brustkrebs Trop2 exprimiert. Die Forschung auf diesem Gebiet ist derzeit im Gange.

△ Schematische Darstellung von Gosartumomab (Bildquelle / www.trodelvy.com)

Es gibt unbegrenzten Raum für die Forschung und Entwicklung neuer Medikamente

„Für innovative Medikamente wie ADC ist erstens die Forschung und Entwicklung schwierig und zweitens sind sie auch schwer zu imitieren. Solche Medikamente sind nicht leicht zu imitieren, daher sind originelle ADC-Medikamente für Patienten bzw. für die gesamte Medikamentenentwicklung sehr wichtig.“ Professor Wang Tao erklärte:

Shi Yang, Chefarzt für Onkologie/Immunologie bei Everest, der sich seit vielen Jahren der ADC-Medikamentenforschung und -entwicklung widmet, sagte auch, dass es beim Aufbau der gesamten ADC-Medikamentensynthese viele Verhältnisse gebe und dass Antikörper, Zytostatika und Linker miteinander kombiniert werden müssten und eine Schlüsselrolle spielten. Aus diesem Grund dauert die Entwicklung eines ADC-Medikaments etwa 40 Jahre, und das nach vielen Fehlschlägen.

Gleichzeitig ist jedes Glied in der Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung, da die Daten zu jedem Glied aus kontinuierlicher Forschung stammen und die Wirksamkeit des Arzneimittels in der klinischen Praxis durch eine Reihe von Tests und Überprüfungen ermittelt werden muss.

„Aus der Perspektive eines Unternehmens können wir, wenn wir die klinischen Bedürfnisse als Ausgangspunkt betrachten, unsere Vorteile in Forschung und Entwicklung nutzen, um Ärzten dabei zu helfen, neue Behandlungsmöglichkeiten oder Möglichkeiten zur Verlängerung des Überlebens von Patienten zu finden, wirklich innovative Medikamente aus dem Ausland einzuführen und Engpässe zu vermeiden“, erläuterte Shi Yang.

Derzeit befinden sich weltweit noch viele ADC-Medikamente in der Entwicklung. Im gesamten Designkonzept für die Forschung und Entwicklung von ADC-Medikamenten gibt es neben Antikörpern, die chemische Medikamente tragen, die auf bestimmte Antigene auf der Zelloberfläche abzielen, viele andere Möglichkeiten, darunter die Kombination von Antikörpern und Konjugaten sowie die zukünftige Kombination von Antikörpern und Immunsuppressiva. Dies sind die zukünftigen Entwicklungsrichtungen von ADC-Medikamenten. Der Spielraum für die Synthese von ADC-Medikamenten ist unbegrenzt und die behandelbaren Tumorarten sind nicht auf Brustkrebs beschränkt.

Professor Shi Anli, Vorsitzender des Rehabilitationskomitees der Chinesischen Anti-Krebs-Gesellschaft, bei dem zwar dreimal Krebs diagnostiziert wurde, der aber immer ein optimistisches Leben führte, konnte ein Seufzen nicht unterdrücken: „Als bei mir mit 39 Jahren zum ersten Mal Brustkrebs diagnostiziert wurde, verspürte ich Panik und Angst. Aber als bei mir mit 70 Jahren erneut Krebs diagnostiziert wurde und es sich um dreifach negativen Brustkrebs handelte, geriet ich nicht allzu sehr in Panik. Denn mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Medizintechnik sowie der Wissenschaft und Technologie gibt es heute viele Maßnahmen und Medikamente zur Behandlung dieser Krankheit. Durch eine frühzeitige Diagnose und Behandlung kann Brustkrebs im Frühstadium auch geheilt werden.“

Professor Wang Tao sagte, dass geeignete therapeutische Medikamente für Ärzte wie Waffen seien, um zu verhindern, dass Krankheiten in die Patienten eindringen. Früher, als es noch keine Medikamente gab, waren die Ärzte hilflos. Durch die Verbesserung der Forschungs- und Entwicklungskapazitäten und die strengen Maßnahmen der nationalen Arzneimittelprüfungsbehörde konnten jedoch Arzneimittelinnovationen deutlich schneller vorangetrieben werden als zuvor.

Darüber hinaus betonte Professor Wang Shu: „Triple-negativer Brustkrebs ist nicht unheilbar. Auch ohne alle zielgerichteten Medikamente kann die Chemotherapie optimiert werden. Jetzt gibt es mehr zielgerichtete Medikamente, Immunmedikamente und ADC-Medikamente. Ich glaube, dass es bei der Behandlung von triple-negativem Brustkrebs kein Bestes gibt, sondern nur ein Besseres.“ ■

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(Dieser Artikel ist eine Zusammenstellung aus dem Expertenvortrag bei der Veranstaltung „Stimme der Wissenschaft: Prävention und Behandlung von Brustkrebs und Arzneimitteltechnologie-Innovation“ am 12. Oktober 2021.)

Produziert von: Science Central Kitchen

Produziert von: Beijing Science and Technology News | Pekinger Wissenschafts- und Technologiemedien

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