Warum wird Krebs erst im Spätstadium entdeckt?

Apropos Krebs: Meine lebhafteste Erinnerung ist ein alter Mann, der nicht weit von meinem Zuhause entfernt lebte, als ich ein Kind war. Ich habe ihn oft auf der Straße gesehen. Er war sehr lieb zu uns Kindern und hat uns oft unterhalten. Eines Tages hörte ich plötzlich, dass bei ihm Krebs diagnostiziert worden war und er innerhalb weniger Monate verstarb.

Damals dachte ich, Krebs sei etwas Schreckliches. Später, als ich älter wurde, hörte ich immer wieder von Menschen, die an Krebs starben. Das größte Rätsel war damals, warum sich Krebs bei seiner Entdeckung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befand und im Grunde unheilbar war.

Später verließ ich meine Heimatstadt und ging an die Universität, um Biologie zu studieren. Ich bin bis heute in dieser Grube geblieben und habe erst dann ein gewisses Verständnis für dieses Problem entwickelt. Heute möchte ich mit Ihnen darüber sprechen, warum Krebs oft erst im Spätstadium entdeckt wird und ob eine Früherkennung und eine frühzeitige Behandlung wirklich sinnvoll sind.

01. Warum wird Krebs erst im mittleren oder späten Stadium diagnostiziert?

Denn viele Menschen lassen sich oft nicht von sich aus testen, sondern gehen erst nach Auftreten der Symptome zum Arzt. Wenn sich der Krebs soweit entwickelt, dass deutliche Symptome auftreten, befindet er sich grundsätzlich bereits im mittleren oder späten Stadium.

Wenn meine Freunde mich um Gesundheitsratschläge bitten, sage ich ihnen im Grunde, dass sie jedes Jahr eine ärztliche Untersuchung machen müssen. Dies liegt daran, dass die Häufigkeit einer Krankheit wie Krebs mit zunehmendem Alter allmählich zunimmt und die Wahrscheinlichkeit ab einem Alter von 40 Jahren deutlich steigt. Früherkennung und frühzeitige Behandlung sind der einzige Weg.

Tatsächlich besteht auch in der akademischen Gemeinschaft hinsichtlich der Krebsprävention und -behandlung ein wichtiger Konsens darüber. Denn wenn klinische Symptome auftreten und ein riesiger Tumor wächst, hat die Zahl der Krebszellen im Körper mindestens mehrere Hundert Millionen erreicht und es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sich die Krebszellen über den Blut- und Lymphkreislauf an andere Stellen ausgebreitet haben, was eine Heilung erschwert.

02. Kann eine Früherkennung Krebs wirklich rechtzeitig erkennen?

Manche Leute fragen sich vielleicht, ob eine Früherkennung Krebs wirklich rechtzeitig erkennen kann. Die Antwort auf diese Frage ist grundsätzlich bejahend.

Tatsächlich ist es nicht schwer, auf Grundlage der Prinzipien der Entstehung und Entwicklung von Krebs eine Schlussfolgerung zu ziehen.

Krebszellen selbst sind auch normale Zellen in unserem menschlichen Körper, aber aufgrund vieler Faktoren wie Genmutation, Chromosomenschäden, Epigenetik usw. beginnen normale Zellen die Kontrolle zu verlieren und zu Krebszellen zu mutieren.

Das Vorhandensein von Krebszellen bedeutet jedoch nicht, dass Sie Krebs haben. Unser Körper verfügt über Immun- und andere Mechanismen zur Krebsvorbeugung, daher geht der Kampf weiter. Krebszellen werden im Laufe des Kampfes immer stärker. Beispielsweise benötigen manche Krebszellen nicht einmal die 23 Chromosomenpaare normaler Zellen. Sie können viele unnötige Gene verwerfen, um sich weiterzuentwickeln und zu verfallen, und dann beginnen, Krebszellhaufen zu bilden. Es dauert lange, bis sich eine Krebszelle repliziert und zu einem Tumor aus Hunderten Millionen Zellen entwickelt.

Solange es uns gelingt, den Tumor in einem frühen Stadium zu erkennen und zu behandeln, besteht eine große Chance, eine weitere Verschlimmerung zu verhindern.

Die meisten Menschen ergreifen jedoch nicht die Initiative und lassen sich untersuchen, wodurch sie die Chance verpassen, es herauszufinden. Noch erschreckender ist die Tatsache, dass viele Krebsarten im Frühstadium keine offensichtlichen Symptome aufweisen. Selbst wenn dies der Fall ist, können sie leicht mit alltäglichen „leichten Krankheiten“ verwechselt werden. Beispielsweise ähnelt das Fremdkörpergefühl im Hals bei Speiseröhrenkrebs einer Pharyngitis; Der Husten bei Lungenkrebs ähnelt einer Bronchitis, was äußerst verwirrend ist. Mit fortschreitender Krankheit beginnen Krebszellen, in normales Gewebe einzudringen. In schwereren Fällen beginnen sie, über den Blut- und Lymphkreislauf an andere Stellen im Körper zu wandern (das heißt, es kommt zur Metastasierung).

Wenn dies geschieht, befindet es sich oft bereits im mittleren oder späten Stadium und ist schwer zu bewältigen.

Daher konzentrieren sich derzeit viele Studien in der biomedizinischen Gemeinschaft auf die Lösung des Problems, wie eine Früherkennung von Krebs erreicht werden kann – je früher, desto besser. Und dies hängt davon ab, dass wir die Eigenschaften von Krebs verstehen.

03. Eine der Strategien zur Früherkennung von Krebs

Zu den derzeit in der klinischen Praxis am häufigsten eingesetzten Strategien zur Krebsfrüherkennung zählen Alpha-Fetoprotein und karzinoembryonales Antigen. Ich glaube, dass viele Menschen diese beiden Anzeichen bei körperlichen Untersuchungen bemerkt haben.

Warum können sie Krebs im Frühstadium bis zu einem gewissen Grad vorhersagen? Das Prinzip besteht darin, dass die Körperzellen eines normalen Erwachsenen im Grunde aufgehört haben, sich auszudehnen, das heißt, sie haben aufgehört, sich zu entwickeln, sodass die Proteine ​​im Körper, die mit der Zellreplikation und -vermehrung in Zusammenhang stehen, kaum noch exprimiert werden. Bei Krebspatienten ist dieses Phänomen jedoch völlig anders. Sobald Krebszellen beginnen, sich unkontrolliert zu vermehren, nehmen einige Faktoren im Zusammenhang mit der Zellreplikation und -vermehrung zu. Solange die entsprechenden Indikatoren getestet werden, lässt sich daher bis zu einem gewissen Grad beobachten, ob sich die Zellen im Körper schnell vermehren, und so lässt sich feststellen, ob die Möglichkeit einer Krebserkrankung besteht.

Man kann sagen, dass einige Blutscreeningindikatoren bei körperlichen Untersuchungen zu einer der gängigen Strategien zur Krebsfrüherkennung geworden sind und vielen Menschen auch geholfen haben, Krebs im Frühstadium erfolgreich zu erkennen und rechtzeitig einzugreifen.

Allerdings weisen diese Indikatoren auch Mängel auf, beispielsweise hinsichtlich der Sensitivität (keine Fehldiagnosen) und Spezifität (keine Fehldiagnosen), was ein Problem darstellt. Das Ergebnis ist, dass es zwar immer mehr relevante Indikatoren für die Krebsfrüherkennung gibt, die Schwierigkeit und Sensitivität der Erkennung verschiedener Indikatoren jedoch problematisch sind und ein breiter Einsatz nicht möglich ist, wenn kein gezieltes Blindscreening durchgeführt wird.

04. Gensequenzierungstechnologie der nächsten Generation basierend auf cfDNA-Methylierung

Aus diesem Grund haben Forscher in den letzten Jahren intensiv an der Entwicklung neuer technischer Mittel gearbeitet. Einer der vielversprechenderen Trends ist die Gensequenzierungstechnologie der zweiten Generation auf Basis der cfDNA-Methylierung.

Dieser Name ist Ihnen möglicherweise nicht geläufig, daher werden wir uns etwas Zeit nehmen, ihn hier vorzustellen.

Die sogenannte cfDNA ist die Abkürzung für circulating free DNA. Zellen durchlaufen viele grundlegende biologische Prozesse, wie Replikation, Proliferation und Apoptose, also den programmierten Zelltod. Nach der Abstoßung oder Apoptose wird die Zell-DNA in den Blutkreislauf freigesetzt.

(Fotoquelle: Burning Rock Medical)

Krebszellen, die im Wesentlichen Zellen sind, sind keine Ausnahme; sie sind nicht unsterblich. Wie bereits erwähnt, hat die Zahl der Krebszellen bei Auftreten einer Krebserkrankung oft ein sehr großes Ausmaß erreicht, sie sterben jedoch weiterhin ab und werden neu gebildet, wobei sie krebszellspezifische DNA freisetzen – zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) – und ins Blut gelangen. Erst wenn die Zahl der neuen Zellen die Zahl der toten Zellen bei weitem übersteigt, kommt es zu einer bösartigen Vermehrung.

Basierend auf diesem Prinzip können wir auch das Vorhandensein von ctDNA im Blut nachweisen. Der erste Schritt dieser Nachweistechnologie besteht daher darin, cfDNA im Blutkreislauf zu identifizieren und von ctDNA zu unterscheiden, um festzustellen, ob ein bösartiger Tumor vorliegt. Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, aus welchem ​​Organ diese ctDNAs stammen.

Zu diesem Zeitpunkt muss eine andere Technologie eingesetzt werden, nämlich die Methylierung.

Unter Methylierung versteht man das Hinzufügen einer Methylgruppe zur Base Cytosin. Es mag banal erscheinen, hat aber außergewöhnliche biologische Folgen.

Diese Methylierungsänderung wirkt sich direkt auf die Genexpression und -regulierung aus.

Methylierung ist erworben und spezifisch

Diese beiden Faktoren zusammen bestimmen, dass die DNA-Methylierungsmuster von Krebszellen und normalen Zellen unterschiedlich sind und die Organrückverfolgbarkeit von ctDNA durch Methylierungssignale erreicht werden kann.

Ich habe diese Forschungsrichtung, die auch international die derzeitige Spitzentechnologierichtung darstellt, immer aufmerksam verfolgt. Tatsächlich kann die aktuelle Forschung zur cfDNA-Methylierung eine große Hilfe bei der Früherkennung bestimmter Krebsarten sein. In diesem Jahr wurde ein entsprechendes Forschungsergebnis in Nature Biomedical Engineering (Impact Factor: 25,671) veröffentlicht, das gemeinsam vom Union Hospital, dem Shanghai Jiao Tong University Affiliated Chest Hospital und Burning Rock Medical herausgegeben wurde und sich mit der hochempfindlichen Erkennung von Krebs durch ctDNA-Methylierung befasst.

(Fotoquelle: Burning Rock Medical)

In dieser Studie wurde die ELSA-seq-Technologie eingesetzt, die schwache Signale von frühen Tumoren im Blut erfassen, krebsrelevante Methylierungsfragmente in extrem kleinen DNA-Mengen präzise identifizieren und maschinelles Lernen zur Unterstützung der Signalverarbeitung einsetzen kann, um so eine Krebsfrüherkennung zu erreichen.

ELSA-seq-Technologieübersicht: Probenvorbereitung → Bibliotheksvorbereitung → Tiefensequenzierung → Rauschunterdrückung → Merkmalsauswahl → maschinelles Lernen (Bildquelle: Burning Rock Medical)

Bei der Früherkennung besteht die größte Herausforderung darin, wie früh die Krankheit erkannt werden kann. Schneidet man beispielsweise von einem faulen Apfel den fauligen Teil ab, ist der verbleibende Teil zwar scheinbar intakt, dennoch ist vom Verzehr abzuraten, da sich bereits Schimmelflecken gebildet haben, die mit bloßem Auge nicht zu erkennen sind. Je kleiner die Flecken sind, desto schwieriger ist es, sie zu finden. Sie erfordern den Einsatz eines Mikroskops oder anderer Hilfsmittel. Gleiches gilt für das Wachstum und die Entwicklung von Tumoren. In den frühen Stadien einer Krebserkrankung sind klinische Symptome noch nicht aufgetreten. Der Schlüssel zur möglichst frühen Erkennung von Krebssignalen liegt in der Genauigkeit der Screening-Technologie.

ELSA-seq weist im Vergleich zu herkömmlichen kommerziellen Kits eine deutlich verbesserte Leistung auf (Bildquelle: Burning Rock Medical)

Der Kern von ELSA-seq besteht darin, Methylierungsfragmente, die mit Krebssignalen in Zusammenhang stehen, in extrem kleinen DNA-Mengen genau zu erfassen. Seine einzigartigen Merkmale sind die hochpräzise Verstärkung und die hocheffiziente Erfassung von Signalen. Verglichen mit der Leistung aktueller handelsüblicher Kits kann es Krebssignale sogar in cfDNA-Konzentrationen von nur 0,5 ng effizient erfassen.

Ergebnisse der ELSA-seq-Leistungsüberprüfung (Bildquelle: Burning Rock Medical)

Seine Nachweisgenauigkeit ist sogar um eine Größenordnung höher als die der derzeit empfindlichsten ddPCR für die Flüssigbiopsie, was seine Überlegenheit beweist.

Derzeit arbeitet die akademische Gemeinschaft noch an der Entwicklung von Technologien zur Krebsfrüherkennung. Darüber hinaus arbeiten Forscher intensiv an der Entwicklung präziserer und genauerer Erkennungsmethoden, um mehr Möglichkeiten zur Krebsfrüherkennung zu bieten.

Obwohl die meisten Chinesen immer noch Angst vor Krebs haben, sind Früherkennung und frühzeitige Behandlung bei den meisten Krebsarten die beste Strategie. Wie die Weltgesundheitsorganisation anmerkte, sind ein Drittel aller Krebserkrankungen vermeidbar, ein Drittel können frühzeitig erkannt und geheilt werden und das verbleibende Drittel kann behandelt werden, um Schmerzen zu lindern und das Leben zu verlängern.

Solange Krebs früh genug erkannt wird, ist er nicht tödlich.

Ref.

Liang, Naixin, et al. „Ultrasensitive Erkennung zirkulierender Tumor-DNA durch Deep-Methylation-Sequencing mit Hilfe von maschinellem Lernen.“ Nature Biomedical Engineering (2021): 1-14.

Weltgesundheitsorganisation – Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC): Neueste Daten zur globalen Krebsbelastung im Jahr 2020.