Vom „Lehrbuch“ bis zum „streng geheimen“ Thema: Wie schwierig ist die Entwicklung von Tumorimpfstoffen?

Autor: Ye Tong (Institut für Verfahrenstechnik, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Der Artikel stammt vom offiziellen Account der Science Academy (ID: kexuedayuan)

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Um die menschliche Gesundheit zu schützen, verwenden Forscher und medizinisches Personal, ebenso wie Lehrer, oft verschiedene „Lehrmaterialien“ wie etwa Impfstoffe, um das Wissen des Immunsystems zu erweitern und es in die Lage zu versetzen, verschiedenen Herausforderungen durch „Bösewichte“ gelassen entgegenzutreten.

Generell lassen sich Impfstoffe, die als „Lehrmittel“ verwendet werden, in zwei Kategorien einteilen: vorbeugende Impfstoffe und therapeutische Impfstoffe. Erstere verwenden hauptsächlich pathogene Antigene, um eine humorale Immunität zu induzieren, wie beispielsweise der Hepatitis-B-Impfstoff und der neue Kronen-Impfstoff, die hauptsächlich bei gesunden Menschen angewendet werden. Letztere nutzen vor allem Antigene zur Induktion zellulärer Immunität, wie etwa Tumorimpfstoffe, die für Krebspatienten geeignet sind.

Während es bei der Verwendung von präventiven Impfstoffen darum geht, dem Immunsystem beizubringen, das Auftreten schädlicher Elemente zu erkennen und dann Antikörperraketen abzufeuern, um die Bösewichte abzufangen, geht es bei therapeutischen Impfstoffen eher darum, dem Immunsystem beizubringen, die Bösewichte zu erkennen und dann die Initiative zu ergreifen, um durch Enthauptungsoperationen anzugreifen und so das Tötungsziel zu erreichen.

Wie also wirken Tumorimpfstoffe als typischer Vertreter therapeutischer Impfstoffe? Wie können die neuen Errungenschaften des Instituts für Verfahrenstechnik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften die Vorteile von Tumorimpfstoffen als „Lehrressource“ besser nutzen?

(Bildquelle: pixabay)

Ein allgemeines Lehrbuch zum Immunsystem

Bevor wir näher erläutern können, ob Tumorimpfstoffe wirksam sind, müssen wir zunächst verstehen, wie Tumorzellen entstehen.

Unter normalen physiologischen Bedingungen werden Zellwachstum und Zellvermehrung streng gesteuert und kontrolliert. Allerdings gebe es „immer eine Lücke“ und es sei unvermeidlich, dass einige „kleine Fehler“ passieren würden. Meistens werden diese kleineren Fehler erkannt und korrigiert. Von den wenigen Fehlern, die nicht korrigiert wurden, war ein großer Teil unbedeutend. Nur wenn sich kritische Fehler weiter häufen, können Tumorzellen entstehen, die völlig außer Kontrolle geraten. Die Teilung und Vermehrung dieser Tumorzellen erfolgt nicht körpergesteuert und hat keine biologische Funktion. Sie können die Funktion normaler Zellen beeinträchtigen, indem sie um Blut und Nährstoffe konkurrieren, und sie können sogar überall herumlaufen, was sie zu absoluten Bösewichten macht.

Ist unser Immunsystem gegenüber Tumorzellen träge? NEIN.

Normalerweise werden Mutationen, die das Immunsystem alarmieren, erkannt und eliminiert, aber kryptische Mutationen können überleben. Nachdem sich über einen gewissen Zeitraum hinweg Mutationen angesammelt haben, sind die schlechten Angewohnheiten der Tumorzellen irreversibel geworden, ihre Zelloberflächenproteine ​​sind jedoch immer noch sehr ähnlich zu denen normaler Zellen. Dadurch kann es sich zwischen normalen Zellen verstecken und der Erkennung durch das Immunsystem entgehen. Dieser Vorgang wird auch als Tumor-Immunoeditierung bezeichnet.

Um dem Immunsystem beizubringen, Tumorzellen genau zu identifizieren, begann man mit der Analyse großer Mengen klinischer Daten und versuchte, „manuell“ die Unterschiede zwischen Tumorzellen und normalen Zellen herauszufinden. Durch unermüdliche Anstrengungen fanden wir schließlich einige bei Tumorzellen häufige Mutationen, nämlich tumorassoziierte Antigene (TAA), wie das onkofötale Protein CEA und das Melanom-assoziierte Antigen MAGE, die in Tumorzellen stark exprimiert werden. Nach der Einkapselung in Form von Peptiden oder Nukleinsäuren können Impfstoffe hergestellt werden, die das Immunsystem dazu anleiten, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten.

Im Gegensatz zu vorbeugenden Impfstoffen wie dem Hepatitis-B-Impfstoff und dem neuen Coronavirus-Impfstoff handelt es sich bei Tumorimpfstoffen um therapeutische Impfstoffe, die Tumore hauptsächlich dadurch abtöten, dass sie das Immunsystem darauf trainieren, Tumorzellen zu erkennen und die spezifische zelluläre Immunität des Patienten zu aktivieren. Dieser TAA-basierte Tumorimpfstoff beschreibt die markanten Merkmale der meisten Tumoren, ähnlich einem allgemein anwendbaren Lehrbuch. Im Prinzip kann es dem Immunsystem vieler Tumorpatienten beibringen, tumorassoziierte Antigene zu erkennen und Tumore zu eliminieren, während es zwischen Tumorzellen und normalen Zellen unterscheidet.

Ein allgemeines Lehrbuch zum Immunsystem (Bildquelle: Eigenproduktion des Autors)

Private Anpassung, exklusive Tipps

Allerdings: „Die Ideale sind voll, die Realität jedoch dürftig.“ Schon bald wurde den Wissenschaftlern kaltes Wasser über den Kopf geschüttet – zahlreiche klinische Versuche mit Tumortherapieimpfstoffen auf TAA-Basis endeten mit einem Misserfolg.

Im Jahr 2010 wurde Provenge®, der erste therapeutische Tumorimpfstoff gegen Prostatakrebs, im Ausland eingeführt. Später musste es vom Markt genommen werden, da seine Wirksamkeit nicht den hohen Kosten entsprach und auch die Grenzen der TAA-Tumorimpfstoffe offensichtlich wurden. Darüber hinaus wird TAA in normalen Zellen in geringen Mengen exprimiert. Aufgrund der zentralen Immuntoleranz (Toleranz gegenüber Selbstantigenen, die während der Entwicklung von T- und B-Zellen während der Embryonalperiode und nach der Geburt gebildet wird und einen unverzichtbaren Schutzmechanismus darstellt) wird die durch den Impfstoff ausgelöste Immunantwort nicht zu stark ausfallen. Gleichzeitig sind die TAA-Expressionsniveaus bei verschiedenen Tumorpatienten nicht einheitlich und auch ihre Immuntherapieeffekte sind uneinheitlich. Man beginnt zu erkennen, dass die Wirkung der Behandlung umso besser ist, je näher die durch den Impfstoff beschriebenen Tumorzelleigenschaften an der tatsächlichen Expression der tumorcharakteristischen Moleküle des Patienten liegen. „Die Schülerinnen und Schüler entsprechend ihrer Begabung zu fördern“ wird dabei großgeschrieben.

Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Gensequenzierungstechnologie und der Computeralgorithmen ist ein neuer und präziserer Tumorimpfstoff entstanden.

Sie werden wie folgt hergestellt:

Zunächst müssen das Tumorgewebe und das normale Gewebe des Patienten mithilfe der Gensequenzierungstechnologie verglichen werden, um eine vollständige Mutationskarte für das Individuum zu erstellen.

Zweitens berücksichtigen Computeralgorithmen in Kombination mit immunologischen Erkenntnissen umfassend 20 bis 25 Faktoren wie die Affinität zum Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), die Stabilität der Peptid-MHC-Bindung und den Phänotyp des menschlichen Leukozytenantigens, um die Impfstoffkomponenten vorherzusagen, die die beste Immunwirkung erzielen können.

Abschließend erfolgt in der Reinraumwerkstatt die entsprechende Impfstoffherstellung und -verpackung.

Ein solcher, individuell angepasster Impfstoff, bei dem das Antigen nur in Tumorzellen exprimiert wird, wird auch als Tumor-Neoantigen-Impfstoff bezeichnet.

Im Vergleich zu allgemeinen Lehrbüchern, die für die breite Bevölkerung anwendbar sind und ein einheitliches Format haben, ist der Tumor-Neoantigen-Impfstoff ein „exklusives Geheimrezept“, das auf Krebspatienten zugeschnitten ist. Basierend auf einem umfassenden Verständnis von Tumorzellen werden Impfstoffe hergestellt, die auf mehrere oder ein Dutzend Antigene abzielen. Auf diese Weise ist der Impfstoff, obwohl er bei jedem Menschen anders ist, auf jeden Fall für jeden Menschen am besten geeignet.

Exklusive Geheimrezeptur abgestimmt auf das Immunsystem (Bildquelle: Eigenkreation des Autors)

Eine gute Lektion für das Immunsystem

Da wir nun über das exklusive Geheimrezept verfügen, stellt sich die Frage, wie wir diese „Zauberfähigkeit“ besser auf das Immunsystem übertragen können? Überlassen Sie es dem Immunsystem und lassen Sie es selbst lernen?

Die meisten Lehrer sind der Meinung, dass sie den Schülern nicht zutrauen sollten, selbstständig zu lernen. Ebenso ist die Vorstellung, dem Immunsystem zu erlauben, sich selbst etwas beizubringen, oft bloß Wunschdenken. Ein zu schneller Stoffwechsel von Tumorimpfstoffen und eine unzureichende Antigenaufnahme führen zu einem „schlechten Lerneffekt“ des Immunsystems und führen leicht zu Immuntoleranz und Lernaversion.

Darüber hinaus haben die Komponenten von Tumor-Neoantigen-Impfstoffen unterschiedliche Eigenschaften und es gibt tausend verschiedene Formulierungen für tausend Impfstoffe, was die Impfstoffverabreichung erheblich erschwert. Ungeeignete Lehrpläne beeinträchtigen nicht nur die Immunwirkung, sondern verschwenden auch wertvolle Behandlungszeit von Krebspatienten. Dies erfordert einen praktischen und effizienten „Lehrplan“, der mehrere Faktoren integriert und eine hohe Kompatibilität aufweist.

Um dieses Problem zu lösen, verwendeten die Forscher Ma Guanghui und Wei Wei vom State Key Laboratory of Biochemical Engineering, Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Polymilchsäurematerialien und kombinierten mehr als zehn Jahre Forschungserfahrung in den Bereichen Impfstoffadjuvantien und Tumorimmunität, um eine synergistische Impfstoffplattform mit mehreren Effekten zu entwickeln, die mit verschiedenen Neoantigenen beladen ist. Außerdem entwarfen sie Lehrmethoden wie „einheitliches Lehren“, „kontinuierliches Lernen“ und „angemessene Lernatmosphäre“.

Diese Plattform kann die „Wächter“ des Immunsystems, nämlich die Antigen-präsentierenden Zellen, zur Injektionsstelle des Impfstoffs versammeln, um dort eine „einheitliche Schulung“ durchzuführen. Wenn sich eine bestimmte Anzahl an Antigen-präsentierender Zellen ansammelt, geben sie über einen längeren Zeitraum Antigene ab, um ihnen das „Weiterlernen“ zu ermöglichen. Gleichzeitig wird das durch den Trägerabbau erzeugte lokale Säuremilieu, ergänzt durch entsprechende Adjuvansstimulation, genutzt, um eine „geeignete Lernatmosphäre“ zu schaffen. Mehrere Aspekte wirken synergetisch, um letztendlich die Immunwirkung zu verbessern.

Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass eine einzige Injektion des Tumorimpfstoffs eine anhaltende und starke T-Zell-Immunantwort auslösen kann, wodurch das Fortschreiten verschiedener Tumoren wie Lymphomen, Melanomen und Brustkrebs in Mausmodellen signifikant gehemmt wird. Gleichzeitig kann das System auch mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor PD-1-Antikörper zur Behandlung von Leukämie kombiniert werden und hat in Mausmodellen ebenfalls gute therapeutische Effekte gezeigt. (Klicken Sie hier, um nützliche Informationen zu PD-1-Antikörpern zu erhalten)

Personalisierter Tumor-Mikrosphären-Impfstoff (Bildquelle: vom Autor selbst hergestellt)

Abschluss

Im Krankheitsspektrum Chinas steht die Sterblichkeitsrate durch bösartige Tumore an erster Stelle und liegt über dem Weltdurchschnitt. Allein im Jahr 2020 gab es in China 4,57 Millionen neue Krebsfälle, und jeder Fall bedeutet großes Leid für die Patienten und ihre Familien.

In naher Zukunft könnten die relevanten Ergebnisse von Tumorimpfstoffen dazu beitragen, Krebs zu besiegen und Patienten Hoffnung auf Leben zu geben. Aber egal was passiert, Sanierung ist immer schlimmer als Vorbeugung. Ich möchte alle daran erinnern, dass Sie, egal wie beschäftigt Sie sind, dennoch gute Lebensgewohnheiten beibehalten müssen. Während Sie hart arbeiten, müssen Sie auch die „Lernenergie“ schätzen, die Ihr Immunsystem einbringt.

Quellen:

[1] RD Schreiber, LJ Old, MJ Smyth, Cancer Immunoediting: Integration der Rolle der Immunität bei der Unterdrückung und Förderung von Krebs, 331 (2011) 1565-1570.

[2] CA Klebanoff, N. Acquavella, Z. Yu, NP Restifo, Therapeutische Krebsimpfstoffe: Sind wir schon so weit?, 239 (2011) 27-44.

[3] PW Kantoff, CS Higano, ND Shore, ER Berger, EJ Small, DF Penson, CH Redfern, AC Ferrari, R. Dreicer, RB Sims, Y. Xu, MW Frohlich, PF Schellhammer, Sipuleucel-T-Immuntherapie für kastrationsresistenten Prostatakrebs, 363 (2010) 411-422.

[4] U. Sahin, Ö. Türeci, Personalisierte Impfstoffe für die Krebsimmuntherapie, 359 (2018) 1355-1360.

[5] X. Xi, T. Ye, S. Wang, X. Na, J. Wang, S. Qing, X. Gao, C. Wang, F. Li, W. Wei, G. Ma, Selbstheilende Mikrokapseln modulieren synergetisch Immunisierungsmikroumgebungen für eine wirksame Krebsimpfung, 6 (2020) eaay7735.