Die Behandlung von Diabetes kann mit dem Unterrichten von Insulin-„Chat“ beginnen

Autor: Zhu Lei (Hefei Institutes of Physical Science, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Manchmal wird zu viel Enthusiasmus nicht geschätzt.

Beispielsweise können manche Insuline trotz aller Bemühungen immer noch nicht von den Zellen erkannt werden.

Ein Bild von Insulin und Zellen, die „mit dem Tod sprechen“ (Quelle: Fuyans eigene)

Wenn Insulin nicht gut mit den Zellen „kommunizieren“ kann, kommt es zu Problemen beim Transport verschiedener Rohstoffe für den Energiestoffwechsel, was eine der Hauptursachen für Typ-2-Diabetes ist. Medizinisch wird dieser Zustand als „Insulinresistenz“ bezeichnet.

Kann Diabetes also geheilt werden, indem das Problem der „Insulinresistenz“ gelöst wird?

Insulin tötet Gespräche – Insulinresistenz

Eine Insulinresistenz tritt auf, wenn der Körper auf normale Insulinspiegel im Blut weniger stark reagiert.

Am Beispiel der Leber führt eine Insulinresistenz dazu, dass die Leber nicht auf Insulinsignale reagieren kann, was die hemmende Wirkung von Insulin auf die Glykogenolyse und Gluconeogenese schwächt und somit einen Anstieg des Blutzuckerspiegels verursacht. Bei Muskeln führt es dazu, dass sie den Blutzucker nicht mehr normal aufnehmen können. In Fettzellen schwächt eine Insulinresistenz nicht nur die Fähigkeit der Fettzellen, Glukose aufzunehmen, sondern führt auch zur Hydrolyse der in den Zellen gespeicherten Triglyceride, wodurch der Gehalt an freien Fettsäuren im Plasma steigt.

Insulin (Bildquelle: vom Autor selbst gemacht)

Eine einfache Insulinresistenz führt nicht unbedingt zu Diabetes, da ein hoher Blutzuckerspiegel die Betazellen der Bauchspeicheldrüse dazu anregt, mehr Insulin auszuschütten, um die normalen physiologischen Funktionen aufrechtzuerhalten. Wenn jedoch andere Ursachen wie Fettleibigkeit, hohe Blutfettwerte, Entzündungen und andere Faktoren hinzukommen, die die Betazellen der Bauchspeicheldrüse schädigen und dazu führen, dass diese nicht genügend Insulin ausschütten können, nimmt das Körpergewebe Glukose schlechter auf und verwertet sie schlechter, und der Blutzucker kann nicht mehr auf einem niedrigen Niveau gehalten werden. Die Betroffenen entwickeln dann Typ-2-Diabetes.

Warum behandeln bestehende Diabetesbehandlungen nur die Symptome und nicht die Grundursache?

Diabetes selbst ist nicht tödlich. Die Haupttodesursache bei Diabetikern ist eine Reihe von Komplikationen, die durch anhaltend hohen Blutzucker verursacht werden, darunter akute diabetische Ketoazidose, Laktatazidose, hyperosmolares nicht-ketotisches Koma usw.; Zu den chronischen Erkrankungen zählen diabetische Nephropathie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Retinopathie, Neuropathie, Bluthochdruck, diabetischer Fuß usw. Wenn Komplikationen auftreten, können Ärzte in der Regel nur noch bestimmte Symptome symptomatisch behandeln.

Daher besteht die grundlegende Methode zur Vorbeugung und Verzögerung diabetischer Komplikationen in der Kontrolle des Blutzuckers. Derzeit zielt die medikamentöse Behandlung von Diabetes hauptsächlich darauf ab, den Blutzucker zu kontrollieren und das Auftreten damit verbundener Komplikationen zu verzögern. Eine vollständige Heilung von Diabetes ist damit jedoch nicht möglich. Der Hauptgrund dafür besteht darin, dass der Wirkungsmechanismus der meisten Diabetesmedikamente auf der blutzuckersenkenden Funktion des Insulins beruht, das die Zuckeraufnahme verringert und die Zuckerausscheidung erhöht.

Insulin beispielsweise, das den größten Marktanteil bei Diabetesmedikamenten einnimmt, gilt noch immer als die direkteste und wirksamste Methode zur Kontrolle des Blutzuckers. Dies liegt daran, dass nach der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes die Betazellen der Bauchspeicheldrüse im Körper des Patienten möglicherweise geschädigt sind und nicht mehr in der Lage sind, genügend Insulin auszuschütten, um den Blutzucker zu kontrollieren.

Der Wirkmechanismus der derzeit beliebtesten DDP4-Inhibitorklasse besteht darin, den Abbau des Glucagon-ähnlichen Peptids GLP-1 im Körper zu hemmen. GLP-1 ist ein Schlüsselfaktor bei der Stimulation der Betazellen der Bauchspeicheldrüse zur Insulinausschüttung. Es gibt auch GLP-1-Analoga, die die Funktion von GLP-1 nachahmen können, ohne so leicht inaktiviert zu werden. Wenn die Betazellen der Bauchspeicheldrüse des Patienten stark geschädigt sind, können SGLT-2-Hemmer dazu führen, dass mehr Blutzucker über den Urin ausgeschieden wird. Wenn Sie die Zuckeraufnahme kontrollieren möchten, können α-Glucosidasehemmer wie Acarbose die Aufnahme von Zucker im Darm verringern.

Diese Behandlungen bekämpfen jedoch nicht die Grundursache von Typ-2-Diabetes – die Insulinresistenz.

Der Wirkmechanismus bestehender Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (Bildquelle: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Glücklicherweise gibt es noch „Experten für emotionale Intelligenz“, die Insulin steuern können, obwohl sie nicht „sprechen“ können. Das High Magnetic Field Science Center des Hefei Institutes of Physical Science der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat mithilfe fortschrittlicher Technologie das Protein FGF21 transformiert, dessen Funktion darin besteht, einer Insulinresistenz entgegenzuwirken. Die daraus resultierenden Proteinvarianten haben breites Potenzial für die medizinische Anwendung und bieten die Möglichkeit, „die Grundursache zu heilen“.

Lassen Sie dieses Protein Insulin beibringen, „zu plaudern“

Im Jahr 2005 entdeckten Wissenschaftler ein Protein namens FGF21, das das Potenzial hat, Diabetes umzukehren. Es handelt sich um ein dem menschlichen Körper innewohnendes endokrines Protein, das hauptsächlich von der Leber und anderen Geweben und Organen abgesondert wird und an der Regulierung des menschlichen Glukose- und Fettstoffwechsels beteiligt ist. Für die Diabetesbehandlung ist FGF21 wie ein Generalist:

Es kann die Expression des Glukosetransportrezeptors Glut1 in Leber-, Fett- und Muskelgewebe fördern und die Reaktion auf oxidativen Stress regulieren, indem es die Aufnahme und oxidative Nutzung von überschüssigem Blutzucker fördert. es kann auf das Gehirn wirken und ist auch bei der Behandlung von Fettleibigkeit hilfreich; Es kann die Funktion und das Überleben der Betazellen der Bauchspeicheldrüse schützen.

Noch wichtiger ist, dass FGF21 die Insulinresistenz bekämpfen kann. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von FGF21 und Insulin einen 1+1>2-Effekt erzielen kann. Dies sind zweifellos gute Nachrichten für Patienten mit fortgeschrittenem Diabetes, die ihren Blutzucker selbst mit Insulin nicht gut kontrollieren können.

Strukturdynamik von FGF21 (Bildquelle: vom Autor bereitgestellt)

Da FGF21 so gut ist und schon seit einiger Zeit entdeckt wurde, stellt sich die Frage, was seine klinische Anwendung beeinflusst.

Bisher wurden alle klinischen Studien mit FGF21-verwandten Medikamenten zur Behandlung von Diabetes in Phase I abgebrochen. Der Hauptgrund hierfür ist, dass die Stabilität des natürlichen FGF21-Proteins sehr gering ist und es im Körper keine guten pharmakokinetischen Eigenschaften aufweist. Studien haben gezeigt, dass die Halbwertszeit von FGF21 im Körper weniger als 30 Minuten beträgt. Um wirksame Konzentrationen aufrechtzuerhalten, sind daher eine hohe Dosis und eine häufige Verabreichung erforderlich.

Doch vor kurzem erhielt das High Magnetic Field Science Center der Hefei Institutes of Physical Science der Chinesischen Akademie der Wissenschaften auf der Hefei Science Island gute Nachrichten. Forscher haben eine fortschrittliche Technologie zur Untersuchung der Proteinstruktur und -stabilität eingesetzt – die Kernspinresonanzspektroskopie –, um die dreidimensionale Struktur von FGF21 zu analysieren und die Gründe für seine geringe strukturelle Stabilität zu analysieren:

An der Interaktion mit dem FGF21-Rezeptor ist ein β-Haarnadelstrukturbereich beteiligt, dessen Faltung sich in einem dynamisch wechselnden Gleichgewicht befindet, sodass FGF21 sowohl aktivierte als auch inaktivierte Zustände annehmen kann. Diese Eigenschaft ist möglicherweise an wichtigen physiologischen Regulierungen der normalen physiologischen Prozesse des menschlichen Körpers beteiligt und von großer Bedeutung. Wenn FGF21 jedoch als Medikament verwendet wird, hoffen wir, dass seine Stabilität und Aktivität so hoch wie möglich sind. Die Eigenschaften natürlicher Proteine ​​können den Anforderungen an Medikamente offensichtlich nicht gerecht werden.

Die Forscher verwendeten Protein-Engineering, um geringfügige Änderungen an der natürlichen Aminosäuresequenz von FGF21 vorzunehmen. Sie fügten der β-Haarnadelstruktur ein „Schloss“ hinzu, das Konformationsänderungen durchlief – wodurch ein Paar Disulfidbindungen eingeführt wurde. So erhielten sie eine neue FGF21-Variante mit ultrahoher Stabilität, ohne ihre Struktur und Funktion zu beeinträchtigen. Nachfolgende Experimente an diabetischen Mäusen zeigten, dass die neue Variante von FGF21 bei der Behandlung von Diabetes bei fettleibigen Mäusen den Blutzucker besser senken, das Körpergewicht reduzieren und den Seruminsulinspiegel senken konnte als FGF21 und die Insulinresistenz der Fettzellen vollständig umkehren konnte.

Protein-Engineering neuer FGF21-Varianten (Bildquelle: vom Autor bereitgestellt)

Da diese neue Variante von FGF21 eine hohe thermische Stabilität aufweist und ihre Aktivität bei hohen Temperaturen von 90 Grad aufrechterhalten kann, ist sie für die Herstellung, Lagerung und den Transport von Arzneimitteln von Vorteil. Gleichzeitig wird seine blutzuckersenkende Wirkung deutlich verbessert. In Experimenten an diabetischen Mäusen kann mit einem Sechstel der Dosierung die blutzuckersenkende Funktion erreicht werden. Daher kann es die Anzahl der Dosierungen effektiv reduzieren und den Behandlungsplan für Diabetiker erheblich verbessern. Derzeit schreitet der Industrialisierungsprozess dieses Medikaments stetig voran. Mit mehreren Unternehmen wurden Vereinbarungen zur gemeinsamen Durchführung einer Reihe präklinischer Experimente getroffen. Es wird erwartet, dass in zwei Jahren die klinische Zulassung beantragt und Versuche durchgeführt werden.

Prävention ist das Wichtigste im Kampf gegen Diabetes

Obwohl es eine gewisse Hoffnung auf die Entwicklung neuer Medikamente gibt, ist die Prävention das Wichtigste bei der Kontrolle von Diabetes.

Aktuelle wissenschaftliche Untersuchungen gehen davon aus, dass ein ungesunder Lebensstil die Ursache für eine Insulinresistenz ist. Fettleibigkeit (vor allem abdominale Fettleibigkeit), Bewegungsmangel, häufiger Verzehr von fett- und zuckerreichen Nahrungsmitteln (wie Milchtee, frittierte und gegrillte Speisen, verschiedene Getränke usw.), Rauchen, Alter über 45 Jahre... Wenn einer oder mehrere dieser Faktoren auf Sie zutreffen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Ihr Körper eine Insulinresistenz oder sogar Diabetes entwickelt, erheblich erhöht.

Darüber hinaus können auch Medikamente wie Steroide und Antipsychotika eine Insulinresistenz verursachen. Auch Mütter, die an Schwangerschaftsdiabetes erkrankt sind, haben ein höheres Risiko.

Um Typ-2-Diabetes vorzubeugen, müssen Sie daher zunächst Ihr Gewicht kontrollieren. Sie können einfach Ihren BMI-Wert berechnen [entspricht dem Gewicht (Kilogramm) geteilt durch das Quadrat der Körpergröße (Meter)]. Bei einem BMI-Wert über 25 spricht man von Übergewicht, bei einem BMI-Wert über 30 von Adipositas. Die wirksamsten Maßnahmen zur Vorbeugung von Diabetes sind Gewichtsabnahme, die Reduzierung des Verzehrs fett- und zuckerreicher Nahrungsmittel, die Änderung sitzender Lebensgewohnheiten und aktive Bewegung. Darüber hinaus sollten Sie sich regelmäßig körperlichen Untersuchungen unterziehen, um verschiedene körperliche Indikatoren wie Blutzucker, Blutfette und Blutdruck zu überwachen. Wenn Auffälligkeiten festgestellt werden, suchen Sie umgehend einen Arzt auf.

Also, meine Freunde, Ihrer Gesundheit zuliebe müssen Sie während der bevorstehenden Frühlingsfestferien weiterhin auf Ihre Ernährung achten und Ihre Beine bewegen~

Quellen:

[1] Zhu, L. et al. Dynamische Faltungsmodulation erzeugt FGF21-Variante gegen Diabetes. EMBO Rep, e51352 (2020).

[2] Kharitonenkov, A. et al. FGF-21 als neuartiger Stoffwechselregulator. J Clin Invest 115, 1627-1635 (2005).

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. Therapeutisches Potenzial der endokrinen Fibroblasten-Wachstumsfaktoren FGF19, FGF21 und FGF23. Nat Rev Drug Discov 15, 51-69 (2016).

[4] Diabetes. Weltgesundheitsorganisation (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] Tan, SY et al. Diabetes mellitus Typ 1 und 2: Ein Überblick über den aktuellen Behandlungsansatz und die Gentherapie als mögliche Intervention. Diabetes & Metabolisches Syndrom 13, 364-372 (2019).