Neben Strahlen- und Chemotherapie kann Krebs auch mit Licht behandelt werden!

Autor: Zhao Guohui (Shanghai Institute of Optics and Precision Mechanics, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Der Artikel stammt vom offiziellen Account der Science Academy (ID: kexuedayuan)

Krebs behandeln? Sie denken wahrscheinlich an Operationen, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie, aber wussten Sie, dass „Licht“ auch Krebs bekämpfen kann?

Die photodynamische Therapie ist eine neue selektive Behandlungstechnologie, die Ende der 1970er Jahre eingeführt wurde und sich in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt hat. Die Vorteile dieser Therapie liegen in geringerem Trauma, guter Selektivität, geringer Toxizität und fehlender Arzneimittelresistenz.

Abbildung 1 Zwei-Photonen-Dynamik-Therapie (Quelle: Shanghai Dragon TV)

Die optische Bildgebung sowie die Diagnose und Behandlung tiefer Tumore stand schon immer im Mittelpunkt der Bemühungen von Forschern in interdisziplinären Forschungsfeldern wie der Biomedizin und Optik. Dem Shanghai Institute of Optics and Fine Mechanics der Chinesischen Akademie der Wissenschaften ist es kürzlich in Zusammenarbeit mit der Hong Kong University of Science and Technology in einer Studie zur Zwei-Photonen-Photodynamischen Therapie gelungen, tiefe Tumore bei Mäusen mit einem 800-nm-Femtosekundenlaser zu diagnostizieren und zu behandeln. Damit stehen neue Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten für die Behandlung tiefer Gewebetumore zur Verfügung. Das zugehörige Papier „AlPcS-geladene Gold-Nanobipyramiden mit hoher Zwei-Photonen-Effizienz für die photodynamische Therapie in vivo“ wurde in der Fachzeitschrift Nanoscale veröffentlicht (klicken Sie auf „Originaltext lesen“, um das Papier zu lesen).

Drei Schritte zum Verständnis der photodynamischen Therapie

Die photodynamische Therapie ist eine neue Methode zur Behandlung von Tumoren mit drei Elementen: Photosensibilisator, Laser und Sauerstoffmoleküle. Wenn Sie dies sehen, stellen Sie sich möglicherweise viele Fragen: Was sind Diphotonen? Was sind Photosensibilisatoren? Wie werden Tumore behandelt?

Zwei-Photonen: Wenn ein Photosensibilisator-Einheitsstoff durch einen Laser angeregt wird, sind zwei Photonen erforderlich, um gleichzeitig an der Reaktion teilzunehmen.

Photosensibilisator: Eine Verbindung, die während der photodynamischen Therapie Photonen absorbieren und Energie auf Sauerstoffmoleküle übertragen kann. Es ist gleichbedeutend mit einem Vermittler für die Energieübertragung.

Die Zwei-Photonen-Dynamik-Therapie zur Tumorbehandlung gliedert sich im Wesentlichen in drei Schritte (die Animation stammt vom Autor):

Der erste Schritt besteht darin, Tumorzellen genau zu identifizieren. Dieser Schritt wird hauptsächlich durch den Photosensibilisator und das Photosensibilisator-Transportvehikel durchgeführt. Das Photosensibilisator-Transportvehikel ist wie ein Transportfahrzeug, das zum Photosensibilisator passt und diesen zum Zielort transportiert. Eine derzeit relativ effiziente und genaue Methode besteht darin, die Zielmoleküle auf der Trägeroberfläche oder den Photosensibilisator so zu modifizieren, dass sie an die Rezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen binden können, ohne an normale Zellen zu binden, und dann durch Endozytose in die Tumorzellen eindringen.

Gezeichnet vom Autor

Im zweiten Schritt bestrahlt der Laser den markierten Bereich. Wenn keine Lichtbestrahlung stattfindet, weist der Photosensibilisator eine gute Dunkelstabilität auf und verbleibt „ruhig“ in den Tumorzellen, wobei er im Wesentlichen keine toxischen Nebenwirkungen hervorruft. Wenn der Laser das Tumorgewebe bestrahlt, wird der mit dem Photosensibilisator beladene Träger durch zwei Photonen angeregt, um den Singulettzustand zu erreichen und dann durch Intersystem Crossing den Triplettzustand zu erreichen. Da die Lebensdauer im Triplettzustand lang ist, kann er mit dem umgebenden Sauerstoff, Wasser usw. reagieren und Singulett-Sauerstoff, Superoxidionen, freie Radikale und andere aktive Substanzen erzeugen. Diese Wirkstoffe haben stark oxidierende oder reduzierende Eigenschaften.

Gezeichnet vom Autor

Der dritte Schritt besteht darin, Tumorzellen zu eliminieren. Reaktive Sauerstoffspezies können Krebszellen auf drei Arten eliminieren: Erstens zerstören sie die Mikrogefäße in der Nähe des Tumorgewebes, wodurch die Läsionen nicht mehr ausreichend mit Blut versorgt werden und die Tumorzellen indirekt absterben. eine andere besteht darin, sich mit intrazellulären Proteinen, DNA, Lipiden usw. zu verbinden, um Zellen zu inaktivieren und Apoptose, Nekrose oder Autophagie von Tumorzellen zu verursachen; Eine andere Möglichkeit besteht darin, lokal unspezifische Notfall-Entzündungsreaktionen und eine Reihe nachfolgender Immunreaktionen hervorzurufen, die eine anhaltende systemische Wirkung auf die Hemmung und Zerstörung von Tumoren haben.

Gezeichnet vom Autor

Wie lassen sich die beiden Hauptprobleme lösen?

Derzeit werden Photosensibilisatoren auf Basis der photodynamischen Therapie klinisch eingesetzt. Beispielsweise wurde der Photosensibilisator Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure im Jahr 2000 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur klinischen Behandlung von Krebs und retinaler Makuladegeneration zugelassen; Hämatoporphyrinmonomethylether, der von der Zweiten Militärmedizinischen Universität meines Landes entwickelt wurde, wurde ebenfalls auf den Markt gebracht und für die klinische Behandlung von Feuermalen zugelassen.

Allerdings ist die klinische Anwendung der photodynamischen Therapie derzeit auf Hauterkrankungen oder oberflächliche Tumore beschränkt. Die Hauptmängel dieser Therapie sind: 1. Der Photosensibilisator kann das Tumorgewebe nicht ausreichend angreifen und weist Mängel wie Phototoxizität auf. Die sogenannte Phototoxizität führt dazu, dass der Photosensibilisator nach Abschluss der photodynamischen Therapie nicht sofort verstoffwechselt und aus dem Körper ausgeschieden werden kann. Wenn der Patient Sonnenlicht, Leuchtstofflampen und anderem Licht ausgesetzt ist, kann der in normalem Gewebe verbleibende Photosensibilisator immer noch einer photodynamischen Therapie unterzogen werden, wodurch normale Zellen zerstört werden und Phototoxizität entsteht. 2. Da der Photosensibilisator mit Licht reagieren muss und das Licht nur schlecht in menschliches Gewebe eindringt, ist eine Tiefenbehandlung schwierig.

Dieses Mal hat das Shanghai Institute of Optics and Fine Mechanics vor allem das Problem der schlechten Lichtdurchdringung bei der Erforschung der photodynamischen Therapie gelöst.

Sie entwarfen und testeten neue Gold-Nanobipyramiden zum Beladen mit Photosensibilisatoren.

Gold-Nanobipyramiden sind chemisch inert und weisen eine sehr geringe biologische Toxizität, eine stärkere lokale Verstärkung des elektrischen Felds und extrem hohe Zwei-Photonen-Querschnittseffekte auf. Sein Zwei-Photonen-Wirkungsquerschnitt ist um mehrere Größenordnungen höher als der des Photosensibilisators selbst und er kann Energie effizienter auf den angebrachten Photosensibilisator übertragen, wodurch Sauerstoffmoleküle indirekt sensibilisiert und mehr reaktiver Sauerstoff produziert werden.

Um dem Licht auch tiefere Bereiche zu ermöglichen, bestrahlten sie den markierten Bereich mit einem 800 nm Femtosekunden-Pulslaser im biooptischen Fenster (also dem Wellenlängenbereich, in dem die Eindringtiefe des Lichts in biologisches Gewebe am größten ist). Gleichzeitig weist Laserlicht dieser Wellenlänge auch eine geringere Phototoxizität gegenüber normalen Geweben und Zellen auf.

Wie wirksam ist die Zwei-Photonen-Krebsbehandlung?

Wirkt diese Therapie bei tiefer gelegenen Krebserkrankungen? Lassen Sie uns anhand experimenteller Daten sprechen.

Die Experimentatoren erstellten ein Maustumormodell. Nachdem der Tumor zwei Wochen lang gewachsen war und eine Größe von etwa 100–150 mm3 erreicht hatte, teilten die Forscher die tumortragenden Mäuse nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen ein und führten vier Experimente durch:

1. Pufferlösungsgruppe (PBS);

2. Photosensibilisator: Aluminiumphthalocyanin (AlPcS)-Gruppe;

3. Träger des Photosensibilisators: Gold-Nanobipyramid (GBP);

4. Komplex aus Photosensibilisator und Trägervehikel (GBP-AlPcS).

Die erste Versuchsgruppe diente als Kontrollgruppe, die anderen drei Gruppen als Versuchsgruppen.

Vier Gruppen von Mäusen wurden die entsprechenden Medikamente injiziert und anschließend zwei Stunden nach der Injektion 30 Minuten lang mit einem 800-nm-Femtosekundenlaser mit einer Intensität von 2,8 W/cm2 bestrahlt. Den Mäusen wurden am 1. und 9. Tag Medikamente injiziert und sie wurden bestrahlt. Alle zwei Tage nach der Behandlung wurden Körpergewicht und Tumorgröße gemessen und schließlich 18 Tage nach Beginn der Behandlung repräsentativen Mäusen Tumorgewebe entnommen. Vergleichen Sie die Auswirkungen der Therapie auf die Tumorbehandlung mit ihren toxischen Nebenwirkungen auf den Organismus.

Die experimentellen Ergebnisse sind in der folgenden Abbildung dargestellt:

Abbildung 2: Veränderungen des Körpergewichts und des Tumorvolumens von Mäusen im Laufe der Zeit (Bildquelle: Artikel)

Abbildung 3: Der Status der Tumoren nach den vier Versuchsgruppen (Bildquelle: Papier)

Die Ergebnisse zeigten, dass es in Gruppe 4 zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums kam. Abbildung 2-A zeigt, dass alle Gruppen eine moderate Zunahme des Körpergewichts und eine Überlebensrate von 100 % aufwiesen, was darauf hindeutet, dass das ausgewählte Theranostikmittel keine signifikante akute Toxizität aufwies. Der Trend in Abbildung 2-B zeigt, dass die hemmende Wirkung von GBP-AlPcS auf das Tumorwachstum unter 800 nm fs-Bestrahlung signifikant ist. Abbildung 3 zeigt deutliche hämorrhagische Läsionen an der Tumorstelle der Mäuse der Gruppe 4, was auf eine wirksame Tumorhemmung hindeutet. Allerdings wuchsen die Tumoren in den Gruppen 1 und 2 während des Untersuchungszeitraums signifikant, was darauf hindeutet, dass weder die Lichtbestrahlung allein noch die AlPcS-Injektion allein das Tumorwachstum hemmen konnten.

Dieses Experiment zeigt, dass das therapeutische Diagnosemittel GBP-AlPcS keine offensichtliche akute Toxizität aufweist und das Wachstum von tiefen Gewebetumoren im Körper signifikant hemmen kann.

Um die therapeutischen Wirkungen verschiedener Methoden besser zu verstehen, wurden das Tumorgewebe sowie die Organe Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere jeder Gruppe behandelter Mäuse verarbeitet und beobachtet. Die experimentellen Ergebnisse sind in den Abbildungen 4 und 5 dargestellt:

Abbildung 4 Zellmorphologie (oben) und Zellapoptose (unten) von Tumorabschnitten in jeder Versuchsgruppe (Bildquelle: Papier)

Abbildung 5: Färbungsbilder der Hauptorgane von Versuchsmäusen (Quelle: Artikel)

Wie in Abbildung 4 gezeigt, wurde eine deutlich ausgedehnte Tumornekrose nur bei Tumoren mit GBP-AlPcS-Behandlung beobachtet. In der mit GBP behandelten Gruppe waren vereinzelte nekrotische Bereiche von malignen Zellen umgeben und von Kernatypien begleitet. Dies kann auf den photothermischen Effekt von GBP unter fs-Laserbestrahlung zurückzuführen sein. In den mit PBS und freiem AlPcS behandelten Gruppen zeigten die mit H&E und TUNEL gefärbten Schnitte keine offensichtliche Tumornekrose. Die Ergebnisse zeigten, dass GBP-AlPcS als hocheffizientes Mittel zur Zwei-Photonen-Dynamiktherapie eingesetzt werden kann.

Wie in Abb. 5 gezeigt, verursachten Arzneimittel wie freies AlPcS, GBP und GBP-AlPcS keine nennenswerten Schäden an normalem Gewebe, einschließlich Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere. Dies weist darauf hin, dass diese Therapie keine erkennbaren Nebenwirkungen oder Toxizität für normales Gewebe hatte.

Zukunft: Sowohl Durchschlagskraft als auch hohe Präzision sind gefragt!

Der Verbundwerkstoff GBP-AlPcS verfügt über großes Potenzial für die klinische Umsetzung vom Proof-of-Concept in die tatsächliche klinische Praxis, und experimentelle Ergebnisse zeigen, dass das System das Potenzial hat, die therapeutische Tiefe und Präzision der traditionellen photodynamischen Therapie zu verbessern.

Im nächsten Forschungsplan werden die Forscher nach Lichtquellen mit stärkerer Durchdringung und dazu passenden Photosensibilisatoren suchen, um sowohl eine Durchdringung als auch eine hohe Präzision bei der Tumorbehandlung zu erreichen.

In Zukunft könnte der Krebs tatsächlich „ausgerottet“ sein!