Neue Forschung! Ist dieses Protein der Schlüssel dazu, Alzheimer-Mutationen zu übertragen, ohne an der Krankheit zu erkranken?

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die weltweit am häufigsten auftretende neurodegenerative Erkrankung und stellt nicht nur eine ernsthafte Bedrohung für die Lebensqualität älterer Menschen dar, sondern stellt auch eine schwere Belastung für Familien und die Gesellschaft dar. Mit der zunehmenden Alterung der Gesellschaft nimmt die Zahl der Alzheimer-Erkrankungen von Jahr zu Jahr zu. Allerdings sind die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten für AD noch immer begrenzt und decken den klinischen Bedarf bei weitem nicht.

In diesem Zusammenhang ist es das Ziel der Wissenschaftler, die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit zu erforschen, um wirksame Präventions- und Behandlungsstrategien zu finden. Ein kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichter Fallbericht wies auf den Schlüssel dieses Problems hin: das Tau-Protein. Der Zweck dieser Studie besteht darin, den möglichen Zusammenhang zwischen der Tau-Protein-Pathologie und dem kognitiven Schutz bei AD weiter zu erforschen. Durch die Analyse des seltenen Falles eines 70-jährigen Patienten, der eine pathogene Genmutation trägt, bei dem aber die Krankheit nicht aufgetreten ist, werden wir untersuchen, ob eine begrenzte Tau-Pathologie ein Schlüsselfaktor für den kognitiven Schutz ist.

Forschungsmethoden und -prozess

**1.** Fallauswahl und Hintergrunduntersuchung

Bei dem Studienteilnehmer handelte es sich um einen Mann mit der Präsenilin-2-Mutation (PSEN2) p.Asn141Ile (eine bekannte Mutationsstelle auf dem PSEN2-Gen, die mit einem erhöhten AD-Risiko in Zusammenhang steht). Normalerweise ist diese Mutation eng mit dominant vererbter Alzheimer-Krankheit verbunden und führt normalerweise dazu, dass die Krankheit vor dem 50. Lebensjahr ausbricht. Dieser Proband besaß jedoch im Alter von 71 Jahren noch völlig normale kognitive Fähigkeiten und war nicht Träger von Genen, die bekanntermaßen vor Alzheimer schützen.

Die Forscher untersuchten die Familiengeschichte des Patienten eingehend und fanden heraus, dass seine Mutter und 11 seiner 13 Geschwister ebenfalls Träger der PSEN2 p.Asn141Ile-Mutation waren. Bei den meisten von ihnen war die Krankheit im Alter von etwa 50 Jahren aufgetreten. Die letzte Person, bei der die Krankheit ausbrach, war 58 Jahre alt. Allerdings zeigten die Probanden bis zum Alter von 71 Jahren (2021) keine kognitiven oder klinischen Symptome von AD.

2. Kognitive Beurteilung und Nachverfolgung

Die Probanden waren 61 Jahre alt, als sie an der Dominantly Inherited Alzheimer's Disease Network Study teilnahmen, einem großen Forschungsprojekt zur Untersuchung der dominant vererbten Alzheimer-Krankheit. In den darauffolgenden Jahren der Nachbeobachtung führten die Forscher regelmäßige Bewertungen ihrer kognitiven Fähigkeiten, ihrer Alltagskompetenzen usw. durch. Die Ergebnisse zeigten, dass die kognitiven Tests der Probanden stets normal verliefen und sie ab 2017 nur gelegentlich ein Zittern in der rechten Hand aufwiesen. Die Ergebnisse der Parkinson-Skala lagen jedoch immer im Normbereich.

3. Bildgebung und Biomarkeranalyse

Um ein tieferes Verständnis der krankhaften Veränderungen im Gehirn der Probanden zu erlangen, nutzten die Forscher verschiedene bildgebende Verfahren zur Erkennung. Der PiBPET-Test (eine bildgebende Technologie zur Diagnose und Erforschung von AD) ergab deutliche Aβ-Ablagerungen im Gehirn der Studienteilnehmer (Aβ-Ablagerungen sind eines der frühen pathologischen Merkmale von AD), was mit den typischen Manifestationen von Trägern der PSEN2 p.Asn141Ile-Mutation übereinstimmt. AV1451PET-Tests zeigten jedoch, dass die Ablagerung des Tau-Proteins im Gehirn der Probanden hauptsächlich auf den Okzipitallappenbereich beschränkt war und sich nicht auf andere kognitive Bereiche ausbreitete.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der FDGPET-Erkennung des Glukosestoffwechsels im Gehirn, dass der Gehirnstoffwechsel der Probanden auch lokal reduziert war, insbesondere im Bereich des Okzipitallappens, wo sich das Tau-Protein ablagerte, was sich von der typischen Manifestation der Tau-Ablagerung in mehreren kognitiven Bereichen des Gehirns bei AD-Patienten unterschied.

Im Rahmen der Studie wurde den Probanden auch Zerebrospinalflüssigkeit zur Biomarkeranalyse entnommen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Werte von Aβ-Markern wie Aβ42:40 mit denen anderer Träger vergleichbar waren; Die Konzentrationen des phosphorylierten Tau-Proteins lagen zwischen denen von Trägern und Nicht-Trägern.

**4.** Gen-, Proteomik- und Metabolomikanalyse

Die Forscher führten eine detaillierte Analyse der Gene der Probanden durch und fanden heraus, dass der APOE-Genotyp, mit Ausnahme der PSEN2 p.Asn141Ile-Mutation, APOE3-homozygot war und keine bekannten schützenden Mutationen aufwies.

Um den möglichen Schutzmechanismus weiter zu erforschen, führten die Forscher auch proteomische und metabolomische Analysen durch. Die Ergebnisse zeigten, dass unter den fast 300 Proteinen mit höherer Häufigkeit die mit der Proteinfaltung verbundenen Wege angereichert waren und mehrere Mitglieder der Hitzeschockproteinfamilie umfassten. Eine umfassende Analyse ergab, dass sich drei Wege im Zusammenhang mit der Proteinsynthese, Anti-Aging und Antioxidation deutlich voneinander unterschieden.

Praktische Auswirkungen der Ergebnisse

1. Entdeckung seltener Fälle

Das bedeutendste Ergebnis dieser Studie ist der seltene Fall einer Person, die Träger der krankheitsverursachenden Genmutation ist, im Alter von 70 Jahren jedoch noch nicht an Alzheimer erkrankt ist. Dieses Ergebnis stellt das traditionelle Verständnis der Pathogenese von Alzheimer in Frage und deutet darauf hin, dass möglicherweise noch unentdeckte kognitive Schutzmechanismen existieren.

2. Tau **** Pathologie-Einschränkung und kognitiver Schutz

Die Ergebnisse der Bildgebung und Analyse zeigten, dass die Aβ-Pathologie der Studienteilnehmer mit anderen Trägern der PSEN2 p.Asn141Ile-Mutation übereinstimmte, die pathologische Tau-Ablagerung jedoch auf den Okzipitallappenbereich beschränkt war und sich nicht ausbreitete. Dieser Befund lässt darauf schließen, dass die Begrenzung der Tau-Pathologie ein Schlüsselfaktor für den kognitiven Schutz sein könnte.

**3.** Mögliche Rolle zytoprotektiver Mechanismen wie Hitzeschockproteine

Proteomische und metabolomische Analysen ergaben, dass die Probanden Unterschiede in den mit der Proteinfaltung, Anti-Aging und antioxidativen Aktivität verbundenen Signalwegen aufwiesen. Insbesondere die Anreicherung von Mitgliedern der Hitzeschockproteinfamilie ergab, dass diese zellulären Schutzmechanismen eine wichtige Rolle beim kognitiven Schutz spielen könnten.

**4.** Umweltfaktoren und individuelle Unterschiede

Auch die besonderen Erfahrungen der Probanden – langes Arbeiten in einer heißen Umgebung und die Nutzung kalter Duschen – liefern eine mögliche Erklärung für den kognitiven Schutz. Dieser Umweltfaktor könnte mit seiner Toleranz und der Aktivierung von Zellschutzmechanismen zusammenhängen.

Zukunftsaussichten

Diese Studie eröffnet eine neue Perspektive auf die Beziehung zwischen Tau-Pathologie und kognitivem Schutz und gibt auch neue Hoffnung für die Prävention und Behandlung von AD. Obwohl es sich derzeit nur um einen Einzelfall handelt, kann der wissenschaftliche Wert dahinter nicht ignoriert werden. Wir erwarten, dass in der Zukunft weitere Studien diesen Befund weiter bestätigen und verfeinern und die Verbreitung der Tau-Pathologie als neue Strategie für die frühzeitige Intervention und Behandlung von AD einschränken werden. Gleichzeitig könnte uns die eingehende Erforschung von Zellschutzmechanismen wie Hitzeschockproteinen auch neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen.

Noch wichtiger ist, dass uns diese Forschung daran erinnert, dass das Leben eines jeden von uns einzigartig ist. Selbst bei gleichem genetischen Risiko können aufgrund verschiedener unbekannter Faktoren unterschiedliche Schicksale eintreten. Dies ist nicht nur eine Inspiration für die wissenschaftliche Forschung, sondern auch ein tiefer Respekt vor der Artenvielfalt und Komplexität. Wir sind davon überzeugt, dass die Menschheit mit dem kontinuierlichen Fortschritt in Wissenschaft und Technologie die Alzheimer-Krankheit letztendlich besiegen und allen älteren Menschen ein gesundes und würdevolles Leben im Alter ermöglichen wird.

Referenzen: Llibre-Guerra, JJ, Fernandez, MV, Joseph-Mathurin, N, et al. Längsschnittanalyse eines dominant vererbten Alzheimer-Mutationsträgers, der vor Demenz geschützt ist. Nat Med (2025).