Ein weiterer Durchbruch auf dem Gebiet der gezielten Ferroptose zur Vorbeugung und Behandlung von Fettlebererkrankungen

Kürzlich wurden die neuen Forschungsergebnisse des gemeinsamen Forschungsteams von Professor Min Junxia und Professor Wang Fuyi von der Zhejiang-Universität als Titelartikel im Science Bulletin veröffentlicht. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass ein durch SLC7A11 in der Leber vermitteltes Ungleichgewicht im Stoffwechsel nicht-essentieller Aminosäuren das Fortschreiten der Krankheit bei MASLD fördert und dass eine durch Serinmangel verursachte Ferroptose eine neue Strategie zur Behandlung von MASLD darstellen könnte.

Das vorgeschlagene Modell des Mechanismus der SLC7A11-vermittelten Fettleber

Die mit Stoffwechselstörungen verbundene Fettlebererkrankung (MASLD) stellt weltweit eine schwere gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Daher ist es dringend erforderlich, ihren Wirkungsmechanismus zu untersuchen und wirksame Ziele zu entwickeln. Nicht-essentielle Aminosäuren stehen in engem Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen. SLC7A11 ist eine funktionelle Untereinheit des Cystin-Glutamat-Antiporter-Xc-Systems. In die Zelle übertragenes Cystein wird zu Cystein reduziert, das weiterhin an der Synthese von Glutathion (GSH) beteiligt ist, um die zelluläre Redoxhomöostase aufrechtzuerhalten. Seine Rolle bei der Fettlebererkrankung in Verbindung mit Stoffwechselstörungen ist noch nicht vollständig geklärt.

Durch immunhistochemische SLC7A11-Analysen von menschlichem Lebergewebe fanden die Forscher heraus, dass der Expressionsgrad von SLC7A11 positiv mit dem Schweregrad von MASLD korrelierte, es jedoch Unterschiede zwischen den einzelnen Personengruppen gab, was darauf schließen lässt, dass die Rolle von SLC7A11 bei der Entwicklung von MASLD komplexer sein könnte. Um seine spezifische Funktion zu erforschen, verglichen die Forscher zunächst Slc7a11-Knockout-Mäuse (Slc7a11-/-) und Kontrollmäuse, die mit einer Methionin-Cholin-defizienten Diät (MCD) gefüttert wurden. Dabei stellten sie fest, dass die Ansammlung von Lipiden in der Leber und Entzündungen bei den Knockout-Mäusen verstärkt und Cystein und GSH/GSSG deutlich reduziert waren. Die Verwendung des Ferroptosehemmers Fer-1 kann das Fortschreiten der Fettleber deutlich verhindern, was darauf hindeutet, dass Knockout-Mäuse die Entwicklung von MASLD über den klassischen Ferroptoseweg fördern.

Der Verlust von Slc7a11 bei Mäusen verschlimmert die durch die Ernährung induzierte MASLD durch Ferroptose

Um die Rolle von SLC7A11 bei MASLD weiter zu erforschen, konstruierten die Forscher Mäuse mit leberspezifischer Überexpression (Slc7a11-LTG). Nach der Modellierung mit MCD, HFD und Western Diet+CCl4 war das Fortschreiten von MASLD bei Slc7a11-LTG-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen beschleunigt. Darüber hinaus wurde dieser Befund auch mithilfe eines Pten-leberspezifischen Knockout-Mausmodells bestätigt. Insbesondere erhöhte die Überexpression von Slc7a11 seine Transportkapazität, erhöhte Cystin und verringerte Glutamat in Hepatozyten; Allerdings wurde auch Cystein signifikant reduziert und GSH/GSSG verringert. Dieser Phänotyp hat die besondere Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen.

Die Überexpression von Slc7a11 fördert die Leberverfettung bei HFD-induzierter MASLD durch Ferroptose.

Um den Grund für die „Abnormalität“ von Slc7a11 herauszufinden, verwendeten die Forscher Transkriptomik und nicht zielgerichtete Metabolomik und fanden heraus, dass der Aminosäurestoffwechselweg von Slc7a11-LTG-Mäusen nach der Modellierung signifikant verändert war; Darüber hinaus untersuchten und sperrten sie Serin durch auf Aminosäuren ausgerichtete Metabolomik und In-vitro-Experimente mit primären Leberzellen von Mäusen. Als nächstes untersuchten die Forscher, wie Serin Cystein beeinflusst, um Ferroptose zu vermitteln. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine wichtige Cysteinquelle über den Transsulfurierungsweg aus Serin synthetisiert wird. Die Forscher verwendeten Cystathionase(CTH)-Inhibitoren, um den Transsulfurierungsweg in vitro zu blockieren, und führten Stoffwechselflussexperimente durch, um zu beweisen, dass die Menge an Glutamat-abgeleitetem Serin in Slc7a11-überexprimierenden Hepatozyten signifikant reduziert war, was die Ferroptose förderte. Gleichzeitig reduzierte in Mausmodellierungsexperimenten die Ergänzung von Serin oder die Verwendung von Ferroptosehemmern bei Slc7a11-LTG-Mäusen die Lipidperoxidation und verbesserte die MASLD. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Serinreduktion zu einer verringerten Cysteinsynthese über den Transsulfurierungsweg führt und dadurch unter Modellierungsbedingungen die Ferroptose vermittelt.

Der durch Glutamatmangel verursachte Serinmangel liegt der Entwicklung von MASLD bei Mäusen zugrunde, die Slc7a11 überexprimieren.

Darüber hinaus war das Serum-Serin/Glutamat-Verhältnis in mehreren Mausmodellen signifikant verringert. Mithilfe einer bevölkerungsbasierten Kohorten-Metaanalyse stellten die Forscher fest, dass der Serumserinspiegel signifikant verringert war, während der Serumglutamatspiegel bei Patienten mit MASLD tendenziell hochreguliert war. All dies deutet darauf hin, dass das Serum-Serin/Glutamat-Verhältnis das Potenzial hat, als Biomarker für MASLD zu dienen.

Zusammenfassung der Erfolge:

Dies ist der erste Bericht darüber, dass SLC7A11 das Gleichgewicht des Serinstoffwechsels vermitteln und das Auftreten von MASLD regulieren kann.

Es wurde erstmals festgestellt, dass ein durch SLC7A11 in der Leber vermittelter abnormaler Stoffwechsel nicht-essentieller Aminosäuren wie Serin, Cystein und Glutamat ein wichtiger Mechanismus ist, der MASLD auslöst.

Die Ergänzung von Serin zur Blockierung der Ferroptose könnte eine neue Strategie zur Behandlung von MASLD werden.

Es wird erwartet, dass das Serum-Serin/Glutamat-Verhältnis zu einem Biomarker für die Diagnose und Behandlung von MASLD wird.

Für weitere Einzelheiten lesen Sie bitte den vollständigen Artikel

Essenzielleität von SLC7A11-vermittelten nicht-essentiellen Aminosäuren in MASLD. Wissenschaftsbulletin. doi:10.1016/j.scib.2024.09.019