Neues Schmerzmittel könnte Millionen Patienten ohne Suchtrisiko helfen

Samantha Mash

Autor: Duan Yuechu und Huang Yanhong

In der heutigen Gesellschaft leiden viele Menschen unter Schmerzproblemen, insbesondere unter chronischen Schmerzen, die das Leben der Patienten stark schmerzen und beeinträchtigen. Doch mit den kontinuierlichen Fortschritten in der medizinischen Forschung hat die Entwicklung eines neuen Schmerzmitteltyps Schmerzpatienten neue Hoffnung gebracht.

Kürzlich veröffentlichte das Magazin Scientific American einen Artikel mit dem Titel „Neue Schmerzmittel sollen Millionen von Patienten helfen, ohne dass die Gefahr einer Abhängigkeit besteht“, der große Aufmerksamkeit erregte. Die Autorin dieses Artikels ist Marla Broadfoot, eine erfahrene Autorin mit Schwerpunkt im wissenschaftlichen Bereich. Sie hat einen Doktortitel. in Genetik und Molekularbiologie, was es ihr ermöglicht, komplexe medizinische Forschungsergebnisse auf einfache und leicht verständliche Weise zu interpretieren, sodass auch der normale Leser die Geheimnisse verstehen kann.

Das im Artikel erwähnte neue Schmerzmittel hieß ursprünglich VX-548 und seine Entwicklung basierte auf der eingehenden Erforschung der Schmerzmechanismen durch Wissenschaftler. In unserem Körper gibt es eine große Anzahl von Schmerzsignal-Nervenzellen. Sie fungieren als hochentwickeltes Alarmsystem, das ständig äußere Reize überwacht. Wenn der Körper beispielsweise durch hohe Temperaturen, scharfe Gegenstände oder schädliche Chemikalien bedroht wird, erzeugen diese Nervenzellen rasch elektrische Impulse und leiten Schmerzsignale über die Nervenfasern an die Spinalganglien neben dem Rückenmark und dann an das Gehirn weiter, wodurch wir Schmerzen verspüren. Im Prozess der Schmerzübertragung spielen Natriumkanäle eine Schlüsselrolle. Sie fungieren als „Tor“ auf der Zellmembran der Nervenzellen und steuern den Ein- und Austritt von Natriumionen, wodurch Nervenimpulse erzeugt werden.

Vor etwa 20 Jahren entdeckten Wissenschaftler den engen Zusammenhang zwischen Natriumkanälen und Schmerzerkrankungen. So entdeckten Forscher beispielsweise in einer Familie in China eine seltene Krankheit namens Erythromelalgie (allgemein bekannt als „Mann-unter-Feuer“-Syndrom). Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im SCN9A-Gen. Der von diesem Gen kodierte Natriumkanal NaV1.7 ist abnormal, was zu einer Überaktivität der Schmerzsignalneuronen führt. Die Patienten erleiden bereits bei geringer Hitzeeinwirkung starke Schmerzen, die sich anfühlen, als würden sie mit einem Schweißbrenner verbrennen. Bei einem jungen Feuerläufer in Pakistan entdeckten Wissenschaftler jedoch das Gegenteil. Eine genetische Mutation in seinem Körper führte dazu, dass der NaV1.7-Kanal nicht mehr in der Lage war, Schmerzsignale normal zu übertragen, sodass er auf brennender Holzkohle laufen konnte, ohne Schmerzen zu empfinden. Diese Erkenntnisse haben der Pharmaindustrie die Richtung für die Entwicklung neuer Schmerzmittel aufgezeigt. Viele Pharmaunternehmen haben viel Geld und Personal investiert, um Medikamente zu entwickeln, die NaV1.7-Kanäle präzise blockieren können. Leider sind viele Verbindungen, die im Labor vielversprechend erscheinen, in klinischen Tests gescheitert.

Während viele Pharmaunternehmen mit ihrer Forschung und Entwicklung zu kämpfen hatten, verfolgte Vertex Pharmaceuticals einen anderen Ansatz. Sie waren der Ansicht, dass die zuvor getesteten Verbindungen entweder nicht selektiv genug waren oder sich nicht für längere Zeit an den Natriumkanal binden konnten, und beschlossen daher, die Forschung weiter zu vertiefen. Um diesen Prozess zu beschleunigen, haben die Forscher von Vertex ein Technologiesystem namens E-VIPR (Electrically Stimulated Voltage Ion Probe Reader) entwickelt. Das System verwendet hochdichte Zellanordnungen, von denen jede einen bestimmten Typ von Natriumkanal exprimiert. Diese Kanäle werden bis zu 100 Mal pro Sekunde durch elektrische Felder stimuliert, die von winzigen Elektroden erzeugt werden. Wenn sich die Kanäle öffnen, ändert ein spannungsempfindlicher Farbstoff seine Farbe von Orange nach Blau. Diese Farbänderung wird durch hochentwickelte optische Erkennungswerkzeuge erfasst, sodass eine große Anzahl von Verbindungen schnell und genau auf ihre Auswirkungen auf Natriumkanäle getestet werden kann.

Mithilfe dieser fortschrittlichen Technologie führte Vertex umfangreiche und gründliche Tests an verschiedenen Natriumkanälen durch und konzentrierte sich schrittweise auf den NaV1.8-Kanal, während sich die gesamte Branche hauptsächlich auf den NaV1.7-Kanal konzentrierte. Nach Jahren harter Arbeit entwickelten sie schließlich VX-548, einen NaV1.8-Hemmer. Im Januar 2024 gab Vertex positive Ergebnisse aus zwei großen, wichtigen klinischen Studien bekannt, die dem Bereich der Schmerzbehandlung zweifellos einen neuen Schub verliehen.

An beiden Studien nahmen die Forscher etwa 1.100 Patienten teil, die sich einer Ballenzehen-Operation oder einer Bauchdeckenstraffung unterzogen, zwei häufigen Formen akuter Schmerzen. Die Patienten wurden in drei Gruppen aufgeteilt und erhielten entweder ein Placebo, VX-548, oder eine Kombination aus Hydrocodon (einem Opioid) und Paracetamol (d. h. Vicodin). Die Ergebnisse zeigten, dass VX-548 hinsichtlich der Schmerzlinderung auf einer Schmerzskala von 0 bis 10 eine mit Vicodin vergleichbare Wirkung zeigte, jedoch ohne das Risiko einer Abhängigkeit. Konkrete Daten zeigten, dass beide Behandlungen die Schmerzwerte der Patienten von etwa 7 auf etwa 4 Punkte senkten und dass die schmerzlindernde Wirkung von VX-548 bei Patienten, die sich von einer Bauchoperation erholten, schneller eintrat. Darüber hinaus war VX-548 bei der Schmerzlinderung bei Patienten mit Hallux valgus-Operation zwar etwas weniger wirksam als Vicodin, wenn man es anhand einer anderen Schmerzskala beurteilte, doch berichteten Patienten, die VX-548 einnahmen, von deutlich weniger Nebenwirkungen (wie Übelkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen und Schwindel) als diejenigen, die ein Placebo einnahmen. Dies lässt darauf schließen, dass das Medikament im Allgemeinen sicher ist.

Die Ergebnisse haben möglicherweise auch wichtige Auswirkungen auf Menschen mit chronischen Schmerzen. Obwohl VX-548 derzeit hauptsächlich an Patienten mit akuten Schmerzen getestet wird, glauben die Wissenschaftler von Vertex, dass die zugrunde liegenden Mechanismen chronischer und akuter Schmerzen ähnlich sind, sodass das Medikament das Potenzial hat, Patienten mit chronischen Schmerzen zu helfen. Tatsächlich hat das Unternehmen bereits positive Ergebnisse in einer kleinen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit bei diabetischer peripherer Neuropathie erzielt, einem häufigen chronischen Schmerz, der durch hohen Blutzucker verursacht wird, und plant die Durchführung einer klinischen Studie der Phase 3. Darüber hinaus haben sie separate Studien zu chronischen Rückenschmerzen namens lumbosacrale Radikulopathie durchgeführt und nutzen ihre Plattform zur Arzneimittelentwicklung, um Verbindungen kontinuierlich zu optimieren und sie wirksamer und selektiver zu machen. Sie haben beispielsweise einen NaV1.8-Inhibitor der nächsten Generation, VX-993, entwickelt und bringen ihn in Richtung klinischer Studien der Phase 2.

Dieses Forschungsergebnis hat im Bereich der Schmerzbehandlung große Aufmerksamkeit und Diskussionen hervorgerufen und wurde von vielen Experten und Wissenschaftlern sehr gelobt. Stephen Waxman, ein Neurologe an der Yale University, der nicht an der klinischen Studie zu Vertex beteiligt ist, hat die Untersuchung der Schmerzsignale verfolgt. Er ist der Ansicht, dass die Bedeutung von VX-548 trotz der relativ geringen aktuellen Auswirkungen nicht unterschätzt werden darf und bezeichnet es sogar als „bahnbrechend“. Er wies darauf hin, dass diese Errungenschaft die gesamte Landschaft der Schmerzforschung verändern werde, genau wie die Entwicklungsgeschichte der Statine. Obwohl die ersten Statine nicht perfekt waren, legten sie den Grundstein für die spätere Entwicklung wirksamerer Medikamente. Darüber hinaus wird erwartet, dass VX-548 in Zukunft den Weg für die Entwicklung wirksamerer und sichererer Schmerzmittel ebnet.

Auch Sean Harper, der einst die Forschung und Entwicklung beim Biopharma-Riesen Amgen leitete, lobte die Leistungen von Vertex. Er erinnerte an die schwierige Situation, als das Weiße Haus 2017 die Opioidkrise zum öffentlichen Gesundheitsnotstand erklärte, als die gesamte Pharmaindustrie bei der Entwicklung neuer Schmerzmittel fast zum Stillstand kam und der Erfolg von Vertex den Menschen neue Hoffnung gab. Davon inspiriert gründete er zusammen mit anderen Investoren Latigo Biotherapeutics, um Natriumkanalhemmer zu entwickeln. Er ist davon überzeugt, dass die Forschungsergebnisse von Vertex weitere Unternehmen dazu bewegen werden, sich an der Forschung und Entwicklung in diesem Bereich zu beteiligen und die Entwicklung der gesamten Branche zu fördern.

Obwohl derzeit nur wenige Unternehmen öffentlich erklärt haben, dass sie Schmerzmittel entwickeln, die auf NaV1.8 oder NaV1.7 abzielen, ist absehbar, dass sich mit dem Erfolg von Vertex weitere Unternehmen anschließen werden. So deutet beispielsweise die Patentaktivität von Merck darauf hin, dass das Unternehmen sich in diesen Bereich wagen könnte, und auch andere Unternehmen könnten ermutigt werden, sich am F&E-Wettlauf zu beteiligen. Diese Unternehmen haben unterschiedliche F&E-Strategien verfolgt. Einige beschäftigen sich mit der Entwicklung kleiner Moleküle, die Natriumkanäle oder Proteine ​​in ihrer Nähe blockieren. Andere versuchen, natürliche Giftstoffe zu modifizieren, um die Übertragung von Schmerzsignalen zu blockieren. Wieder andere nutzen Gentherapie, um die Entstehung von Schmerzsignalen an der Wurzel zu reduzieren.

Unter den vielen F&E-Unternehmen ist Latigo Biotherapeutics ein aufsteigender Stern auf diesem Gebiet. Im Februar 2024 wurde das Unternehmen in Kalifornien gegründet und erhielt eine Finanzierung in Höhe von 135 Millionen US-Dollar. Der von ihm entwickelte NaV1.8-Inhibitor LTG-001 ist in die Phase 1 der klinischen Erprobung eingetreten. Harper, der Gründer des Unternehmens, sagte, dass man sich zunächst auf die Ziele NaV1.7 und NaV1.8 konzentriert habe. Nachdem man jedoch gesehen habe, dass die Medikamente von Vertex sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schmerzmodellen positive Ergebnisse erzielten, habe man beschlossen, sich auf NaV1.8 zu konzentrieren und sich auf die Prüfung mehrerer anderer niedermolekularer Medikamente vorzubereiten. Er ist davon überzeugt, dass, wenn ein Unternehmen wie Vertex ein brandneues Medikament in die klinische Erprobung bringt, dies oft viele andere Unternehmen dazu veranlasst, diesem Beispiel zu folgen, und dass der Wettbewerb dadurch intensiver wird.

Darüber hinaus bestand Regulonix, ein Spin-off-Unternehmen der University of Arizona, darauf, NaV1.7 ins Visier zu nehmen, verfolgte jedoch einen anderen Ansatz als in der Vergangenheit. Sie versuchten, NaV1.7 aus der Zellmembran zu entfernen, um dadurch die Anzahl der in die Zelle eindringenden Natriumionen zu reduzieren und eine schmerzstillende Wirkung zu erzielen. Der Mitbegründer des Unternehmens, Khanna von der University of Florida, sagte, dass ihre frühen Versionen der Verbindung die NaV1.7-Signalisierung in akuten und chronischen Schmerzmodellen bei Ratten, Mäusen und Schweinen erfolgreich beeinflusst hätten, dass es jedoch noch ein langer Weg bis zu Versuchen am Menschen sei.

SiteOne, ein von Wissenschaftlern der Stanford University gegründetes Unternehmen, verfolgt einen weiteren einzigartigen Ansatz. Sie nahmen in der Natur vorkommende Natriumkanalblocker, wie etwa das für Kugelfische tödliche Tetrodotoxin, und modifizierten sie so, dass sie gezielt Natriumkanäle blockieren konnten, die vor allem in schmerzempfindlichen Neuronen vorkommen. Im Jahr 2022 ging das Unternehmen eine Partnerschaft mit Vertex ein, um therapeutische Kandidaten für NaV1.7 zu entwickeln, und erhielt außerdem zusätzliche Mittel von den National Institutes of Health (NIH) für die Entwicklung eines NaV1.8-Inhibitors namens STC-004. Der CEO des Unternehmens, Mulcahy, sagte, dass ihrer Erfahrung nach NaV1.7-Hemmer wie ein „Schalter“ für Schmerzen wirken, während NaV1.8-Medikamente eher wie ein „Dimmer“ seien, mit dem sich Schmerzen feiner regulieren lassen.

Navega hingegen konzentriert sich auf die Gentherapie und versucht, die Bildung von Schmerzkanälen zu reduzieren, indem er die Aktivität von Genen, die Natriumkanäle kodieren, verringert. Der Firmengründer Moreno entwickelte während seiner Promotion an der University of California in San Diego eine Technologie, die CRISPR und seine frühe Gen-Editierungstechnologie, Zinkfingerproteine, nutzte, um gezielt die Gene anzugreifen, die beim Aufbau von NaV1.7 helfen, und erzielte dabei in Nagetierversuchen signifikante schmerzstillende Wirkungen. Seit der Gründung des Unternehmens wurde nachgewiesen, dass dieser Ansatz bei zahlreichen Schmerzarten (einschließlich neuropathischer Schmerzen, durch Chemotherapie verursachter Schmerzen, entzündlicher Schmerzen, viszeraler Schmerzen und Arthritisschmerzen) wirksam ist, und die ersten Studien am Menschen stehen unmittelbar bevor. Moreno sagte, dass sie sich aufgrund der langfristigen Forschungsergebnisse auf die Behandlung hartnäckiger Schmerzen konzentrieren werden und planen, die Gentherapie zunächst an Patienten mit seltenen Krankheiten wie dem „Man on Fire“-Syndrom zu testen, bei dem die Schmerzen durch bekannte Genmutationen verursacht werden. Anschließend sollen komplexere und groß angelegte klinische Studien zu chronischen Schmerzen durchgeführt werden.

Für Patienten mit chronischen Schmerzen wie Sara Gehrig in Wisconsin bringt die Entwicklung von VX-548 zweifellos neue Hoffnung. Gehrig litt aufgrund einer Spinalkanalstenose unter starken Schmerzen und probierte im Laufe der Jahre verschiedene Behandlungsmethoden aus, darunter Physiotherapie, entzündungshemmende Injektionen und mehrere Operationen, doch keine davon konnte die Schmerzen wirksam lindern. Rezeptfreie Medikamente wie Ibuprofen zeigten bei ihr kaum Wirkung und sie reagierte allergisch auf verschreibungspflichtige Opioide, was zu heftigem Erbrechen führte. Ihr Schmerzwert lag normalerweise bei etwa 7, stieg aber manchmal auf 9 oder 10, was ihre Lebensqualität stark beeinträchtigte und sogar Selbstmordgedanken auslöste. Obwohl Gehrig beim Ausprobieren neuer Schmerzmittel vorsichtig war, da sie bereits unter deren Nebenwirkungen gelitten hatte, war sie von VX-548 dennoch begeistert und hoffte, dass es ihre Schmerzen wirklich lindern würde, ohne unerträgliche Nebenwirkungen zu verursachen.

Wir sollten uns jedoch auch darüber im Klaren sein, dass VX-548 zwar großes Potenzial gezeigt hat, aber dennoch einige Einschränkungen aufweist. In klinischen Studien beispielsweise verspürten einige Patienten nach der Einnahme des Medikaments immer noch deutliche Beschwerden, und die aktuelle Forschung konzentriert sich hauptsächlich auf Patienten mit akuten Schmerzen. Um die therapeutische Wirkung auf chronische Schmerzen zu bestätigen, sind weitere klinische Studien erforderlich. Und selbst wenn das Medikament letztendlich für den Markt zugelassen wird, bedeutet das nicht, dass es die Probleme aller Schmerzpatienten vollständig lösen kann. Die Schmerzbehandlung ist nach wie vor ein komplexer und langwieriger Prozess, der eine umfassende Berücksichtigung zahlreicher Faktoren erfordert, darunter individuelle Unterschiede zwischen den Patienten, Art und Ausmaß der Schmerzen, Nebenwirkungen des Medikaments sowie die Psyche und Lebensweise des Patienten.

Generell hat die erfolgreiche Entwicklung von VX-548 neue Hoffnung in den Bereich der Schmerzbehandlung gebracht. Es eröffnet uns die Möglichkeit und Hoffnung, Schmerzmittel ohne Suchtrisiko zu entwickeln. Wir freuen uns aber auch auf weitere Forschungen und klinische Studien, um dieses Medikament weiter zu verbessern. Wir hoffen außerdem, dass andere wissenschaftliche Forschungsteams auf diesem Gebiet weitere Durchbrüche erzielen und Millionen von Schmerzpatienten auf der ganzen Welt wirklich wirksame Behandlungen bieten können, damit sie ihre Schmerzen loswerden und wieder ein gesundes und schönes Leben führen können. Dies ist nicht nur die Aufgabe der medizinischen Forschung, sondern spiegelt auch die Fürsorge und Verantwortung der gesamten Gesellschaft gegenüber Schmerzpatienten wider.

Wir haben Grund zu der Annahme, dass wir in Zukunft mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung von Wissenschaft und Technologie und der Vertiefung der Forschung auf dem Weg der Schmerzbehandlung weiter und stetiger vorankommen und einen größeren Beitrag zur Gesundheit und zum Wohlbefinden der Menschen leisten werden. Freuen wir uns auf den bald kommenden Tag.

Quellen:

Neues Schmerzmittel könnte Millionen Linderung verschaffen – ohne Suchtrisiko｜Scientific American