Was ist die Huntington-Krankheit? Warum es ein weltweites Problem in der Medizin ist

Li Xiaojiang | Professor am Guangdong-Hong Kong-Macao Central Nervous System Regeneration Research Institute, Jinan University

Was ist die Huntington-Krankheit? Wie groß ist der Patientenstamm?

Die Huntington-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung.

Es handelt sich um eine erbliche neurodegenerative Erkrankung, die von einer Generation an die nächste weitergegeben werden kann und hauptsächlich durch eine einzelne Genmutation verursacht wird. Bei der Genmutation handelt es sich um eine Folge von Nukleotidsequenzen, was einer Erhöhung der Anzahl der Wiederholungen der CAG-Sequenz entspricht. Die meisten Menschen tragen diese Sequenz, aber die normale Sequenz ist kleiner als 36; Sobald der Wert 36 übersteigt, kann dies zur Huntington-Krankheit führen.

Das charakteristische Symptom der Huntington-Krankheit ist der selektive Tod von Nervenzellen. Der Nervenzelltod tritt hauptsächlich im Striatum des Gehirns auf, und das Striatum ist hauptsächlich für die Steuerung der Bewegungskoordination des Körpers verantwortlich, sodass die Patienten an Chorea leiden.

Im Chinesischen wird die Huntington-Krankheit auch Chorea genannt. Die Krankheit entwickelt sich mit dem Alter und schreitet fort – die Betroffenen tragen das mutierte Gen von Geburt an in sich, doch die Symptome, darunter auch der Tod von Nervenzellen, treten normalerweise erst in der mittleren oder späten Lebensphase auf. Bei den meisten Patienten entwickelt sich die Huntington-Krankheit im mittleren oder späten Lebensalter.

Daher weist diese Krankheit viele Ähnlichkeiten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen auf – die bekannte Alzheimer-Krankheit und die Parkinson-Krankheit gehören zu dieser Krankheitskategorie und beide sind neurodegenerative Erkrankungen, die mit dem Alter auftreten. Seine pathologischen Veränderungen sind auf die Ausfällung einiger Proteinaggregate zurückzuführen, die hauptsächlich durch Konformationsänderungen mutierter Proteine ​​verursacht werden, die durch mutierte Gene erzeugt werden. Wenn es sich in den Nervenzellen des Gehirns festsetzt, kann es zum Absterben von Nervenzellen führen.

Wenn also aus dieser Sicht durch die Erforschung der Huntington-Krankheit eine Behandlung gefunden werden kann, wird dies von großer Bedeutung für die pathologische Erforschung und Behandlung anderer neuronaler Zelltode sein, die durch die Ausfällung verwandter mutierter Proteine ​​verursacht werden.

Bezogen auf die Bevölkerung ist die genaue Zahl der Menschen mit der Huntington-Krankheit noch unklar. In westlichen Ländern liegt die Zahl im Allgemeinen bei etwa einem von fünfzigtausend, doch angesichts der großen Zahl der Chinesen (mehr als 1,4 Milliarden) ist die tatsächliche Zahl schätzungsweise höher als in vielen anderen westlichen Ländern. Ich weiß, dass in manchen Krankenhäusern 500 Huntington-Patienten leben – und zwar nur in einem einzigen Krankenhaus. Das heißt, wenn wir die Patienten zählen, beträgt die Zahl der in einem Krankenhaus erfassten Fälle 500.

Anhand dieser Krankheit können wir erkennen, dass es in der chinesischen Bevölkerung tatsächlich mehr Patienten gibt, da die chinesische Bevölkerung relativ groß ist.

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Aus der Untersuchung zahlreicher molekularer Mechanismen sind zahlreiche Theorien hervorgegangen. Es sollte gesagt werden, dass die Huntington-Krankheit tatsächlich die Funktionen vieler Zellen beeinträchtigen kann, es ist jedoch noch nicht geklärt, welche davon die wichtigste ist.

Es gibt jedoch eine relativ klare Schlussfolgerung: Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, kann ein Protein mit einer Gesamtlänge von etwa 3.000 Aminosäureresten produzieren. Die Toxizität dieses langen Proteins ist eigentlich nicht groß. Nur wenn dieses Protein hydrolysiert wird, bildet es kleine Fragmente, und diese kleinen Fragmente tragen die Mutationsinformationen, d. h. die erweiterte Polyglutamin-Polypeptidsequenz, die durch das Wachstum der CAG-Wiederholungssequenz übersetzt wird. Das Wachstum dieser Polypeptidsequenz führt zur Toxizität des Proteins (und verursacht somit Krankheiten).

Aus dieser Sicht ist also jedem relativ klar, dass der wahre pathogene Faktor dieser Krankheit ein verkürztes Protein mit verlängertem Polyglutamin ist, das nach der Proteinhydrolyse übrig bleibt. Da dieses Protein also Toxizität hervorrufen kann, stellt sich die Frage, wo sich seine Toxizität manifestiert? Dies äußert sich darin, dass es zunächst in den Zellkern eindringen und dort die Genexpression beeinflussen kann.

Unter normalen Umständen befindet sich das Protein in voller Länge hauptsächlich im Zytoplasma. Nach dem Schneiden kann das verkürzte Protein jedoch in den Zellkern und auch in die Axone und Synapsen der Nerven gelangen und die Funktionen dieser Strukturen beeinträchtigen. Einige Veränderungen in der Signaltransduktion sind beispielsweise Auswirkungen von Molekülen auf die Freisetzung von Neurotransmittern. Darüber hinaus kann es durch synaptische Veränderungen zu Beeinträchtigungen der entsprechenden Nervenleitgeschwindigkeiten kommen, darunter auch Funktionen wie der Transport von Stoffen (z. B. Neurotransmittern).

Es gibt viele Theorien zur Erklärung der Krankheit, doch sie alle laufen auf ein mutiertes Protein hinaus, das über eine lange Kette von Glutaminpolymeren verfügt. Das verlängerte Polyglutamin kann zur Ausfällung verkürzter Proteine ​​und zu Konformationsänderungen sowie zu unspezifischen und abnormalen Bindungen mit anderen Proteinen führen, wodurch die Funktionen dieser Proteine ​​beeinträchtigt werden. Es ist ersichtlich, dass der relevante molekulare Mechanismus noch relativ komplex ist.

Die Bewegung der Gliedmaßen wird von zahlreichen Nervenzellen gesteuert, darunter auch von den bekannten spinalen Motoneuronen, die den typischsten Typ darstellen. Darüber hinaus spielen natürlich auch unsere Großhirnrinde, verschiedene neuronale Netzwerke und neuronale Schaltkreise eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Bewegung der Gliedmaßen.

Die durch das Protein des Huntington-Virus hervorgerufene Toxizität betrifft hauptsächlich Nervenzellen. Wenn bei einer an dieser Krankheit verstorbenen Person eine Autopsie durchgeführt wird, kann man feststellen, dass viele dieser Proteinaggregationen und Zelltode in Nervenzellen und Geweben auftreten.

Toxische Proteine ​​spielen auch eine wichtigere Rolle, nämlich die selektive Beeinflussung der Funktion von Nervenzellen im Striatum. Ich habe gerade erwähnt, dass die Striatalnervenzellen für die Koordination unserer Gliedmaßenbewegungen sehr wichtig sind. Wenn diese Nervenzellen abgetötet werden, sind die motorischen Symptome des Patienten also sehr typisch. Dies ist eines der ersten offensichtlichen Symptome.

Darüber hinaus hat es tatsächlich Auswirkungen auf die Großhirnrinde oder andere Teile, aber es hat eine größere Auswirkung auf die Motoneuronen des Striatums. Der Patient zeigt also Symptome einer Chorea oder unkoordinierter Bewegungen.

Variieren die Symptome in den verschiedenen Stadien der Huntington-Krankheit?

Die häufigsten Symptome der Huntington-Krankheit sind die motorischen Symptome, die ich gerade erwähnt habe. Darüber hinaus treten noch einige andere Symptome auf. Beispielsweise der Verlust der Gedächtnisfunktion – ein bisschen wie die Alzheimer-Krankheit. Und es gibt psychiatrische Symptome – diese Patienten haben im Allgemeinen Symptome, die einer Psychose ähneln. Es gibt auch emotionale Symptome. Diese erscheinen alle zusammen. Die wichtigsten Symptome sind jedoch motorische Symptome. Aufgrund der motorischen Symptome ist die Fähigkeit des Patienten, für sich selbst zu sorgen, in der Praxis erheblich beeinträchtigt.

Ich weiß nicht, ob Sie schon einmal einen Huntington-Patienten gesehen haben. Er saß da, bewegte sich unwillkürlich und konnte nicht richtig gehen. Diese Probleme beeinträchtigten seine Lebensfähigkeit erheblich. Hier sind einige der offensichtlichsten Symptome. Darüber hinaus treten bei dieser Erkrankung Ähnlichkeiten mit vielen neurologischen Erkrankungen auf, beispielsweise psychiatrische Symptome, Gedächtnisverlust, verminderte Lernfähigkeit und viele andere Funktionen werden beeinträchtigt.

Hängt die Huntington-Krankheit mit Alter und Geschlecht zusammen? Ist es erblich?

(Diese Krankheit hat wenig mit dem Geschlecht zu tun). Wenn diese Genmutation vorliegt, erkranken sowohl Männer als auch Frauen, und die Wahrscheinlichkeit ist gleich. Was das Alter betrifft, so zeigen Träger dieses Gens, wie ich gerade sagte, bei der Geburt keine Symptome und entwickeln die Krankheit normalerweise erst, wenn sie ein bestimmtes Alter erreichen (mittleres oder hohes Alter).

Es gibt auch einige Fälle von jungen, jugendlichen Patienten, aber diese sind relativ selten. Die Erkrankung tritt auf, wenn eine Genmutation zu einem übermäßigen Anstieg der Anzahl von CAG-Wiederholungen führt und die Symptome bereits im Teenageralter auftreten.

Die Huntington-Krankheit ist stark erblich bedingt. Solange ein Elternteil das Gen trägt, ist es möglich, dass es an die nächste Generation weitergegeben wird. Daher könnten etwa 50 % der Mitglieder dieser Familie Träger dieses Gens sein. Wenn Sie dieses Gen tragen, werden bei Ihnen früher oder später Symptome der Krankheit auftreten. Es handelt sich daher um eine sehr typische Erkrankung, die auf einer Mutation eines einzelnen Gens beruht, und auch um eine Erkrankung mit sehr enger genetischer Korrelation. Es handelt sich auch um einen sehr typischen Fall für die Untersuchung erblicher neurodegenerativer Erkrankungen.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es derzeit für die Huntington-Krankheit? Wie kann die Huntington-Krankheit verhindert werden?

Viele Menschen haben Medikamente wie niedermolekulare Verbindungen ausprobiert und viel an kleinen Tiermodellen gearbeitet, aber tatsächlich war fast keines davon bei Patienten erfolgreich.

Basierend auf dem, was ich gerade gesagt habe, ist das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, das Produkt einer einzelnen Genmutation. Mutierte Gene führen zu mutierten Proteinen. Die beste Behandlung besteht darin, die Übersetzung des mutierten Gens in Proteine ​​an der Quelle zu verhindern. Aus dieser Sicht geht es darum, die RNA-Expression des pathogenen Gens zu hemmen und die Produktion dieses Proteins zu verhindern.

Aus dieser Perspektive wurden viele präklinische Experimente durchgeführt, bei denen zur Behandlung dieser Art von Krankheit eine Technologie namens Antisense Oligo eingesetzt wurde. Diese Art von Methode war in Mausmodellen sehr erfolgreich, wurde aber auch bei Patienten eingesetzt und in klinischen Studien berichtet, war jedoch im klinischen Einsatz nicht wirklich erfolgreich und man sucht immer noch nach anderen Methoden.

Es gibt eine gute Methode – die Gentherapie –, die möglicherweise wirksamer ist, wenn es darum geht, die Proteinexpression (RNA-Translationsexpression) gezielt zu hemmen. Dabei geht es darum, das Gen direkt zu reparieren oder das mutierte Gen zu entfernen. Diese Methode ist relativ zuverlässig und wir haben sie auch in letzter Zeit angewendet, um zu sehen, ob sich damit die Huntington-Krankheit behandeln lässt.

Derzeit gibt es für diese Krankheit keine wirksame Behandlung, sie kann jedoch durch eine frühzeitige Diagnose frühzeitig erkannt werden. Obwohl es an einer guten Behandlung dieser Krankheit mangelt, handelt es sich um eine genetische Erkrankung. Sofern Sie also wissen, dass ein Familienmitglied oder ein Elternteil an der Krankheit leidet oder Träger des mutierten Gens ist, ist die Diagnose mit den aktuellen genetischen Diagnosemethoden im Allgemeinen leicht zu beurteilen. Doch damit sind einige Phänomene verbunden. Manche Patienten wissen, dass es in ihrer Familie Fälle von Huntington-Krankheit gibt, möchten sich aber nicht diagnostizieren lassen, da es selbst im Falle einer Diagnose keine wirksame Behandlung gibt. Wenn sie keine Behandlung erhalten können, sind sie nicht bereit, diesen Druck zu ertragen. Wenn bei ihnen die Diagnose gestellt wird, werden sie auch spüren, dass dies große Auswirkungen auf ihr zukünftiges Leben und ihre Arbeit haben kann.

Daher gibt es derzeit keine Möglichkeit, dies zu verhindern. Wenn ein Träger dieses mutierten Gens die nächste Generation zeugen möchte, ist es unbedingt erforderlich, zunächst den Embryo oder die Keimzellen zu untersuchen, um festzustellen, ob sie das krankheitsverursachende Gen tragen. Ich habe gerade von einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit gesprochen, daher kann diese 50-prozentige Auftretensrate dadurch verhindert und eine vorbeugende Wirkung erzielt werden. In der praktischen Anwendung handelt es sich hierbei um eine Maßnahme während der Reproduktions- bzw. Schwangerschaftsphase und diese Diagnose sollte gestellt werden.

Wo liegt der Durchbruch bei der Bekämpfung der Huntington-Krankheit?

Bei dieser Krankheit handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine einzelne Genmutation verursacht wird. Ihre Bedeutung für die Forschung ist daher nicht geringer als die der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit.

Warum? Der Beginn ist eindeutig: Einzelne Genmutationen verursachen eine Vielzahl typischer pathologischer Veränderungen. Gibt es also eine Möglichkeit einzugreifen?

Die Gentherapie ist vielleicht der radikalste Ansatz. Wie ich gerade sagte: Wenn das mutierte Gen repariert oder entfernt werden kann, kann ein dauerhafter therapeutischer Effekt erzielt werden.

Die heute verwendeten kleinen Moleküle oder anderen Methoden stellen keine grundlegenden Behandlungen dar. Daher bin ich der Meinung, dass die Gentherapie die beste Behandlungsmethode für diese Krankheit sein dürfte.

Doch hier gibt es Schwierigkeiten. Wo liegt die Schwierigkeit? Da diese Krankheit im Gehirn auftritt, stellt sich die Frage, wie wir diese Vektorwerkzeuge für die Gentherapie ins Gehirn bringen können. Wie behandelt man ein bestimmtes mutiertes Gen im gesamten Gehirn? Darüber hinaus ist es im Allgemeinen schwierig, in einem sehr frühen Stadium mit der Gentherapie zu beginnen, und es gibt zahlreiche ethische Probleme im Zusammenhang mit Eingriffen während der Empfängnis oder in anderen Stadien. Dann besteht die einzige Möglichkeit darin, eine Behandlung zu versuchen, wenn der Patient kurz davor ist, Symptome zu zeigen.

Eine vollständige Heilung dieser Krankheit ist noch immer eine große Herausforderung, doch durch Methoden wie die Gentherapie ist es möglich, die Symptome des Patienten zu lindern oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Warum sagst du das? Ich habe nur gesagt, dass diese Krankheit hauptsächlich die Nervenzellen im Striatum betrifft, einem wichtigen Teil des Gehirns. Das Striatum steuert Bewegung und Koordination. Daher leiden die Patienten im Allgemeinen unter einer eingeschränkten Motorik und können sogar sterben. Beispielsweise sterben viele Huntington-Patienten an Atemwegserkrankungen, insbesondere an Lungenentzündung, weil sie Schwierigkeiten haben, ihre Atmung zu kontrollieren, was zu einer Lungenentzündung und sogar zum Tod führen kann.

Wenn dieser Teil der Funktion verbessert werden kann, kann dies das Fortschreiten der Krankheit tatsächlich verzögern und den Patienten ein längeres Leben ermöglichen. Aus therapeutischer Sicht ist dies durchaus sinnvoll. Wir glauben, dass die Reparatur von Genen im Gehirn und die Verbesserung der Symptome der Patienten eine praktikablere Behandlungsmethode darstellen sollte.

Derzeit ist es oft schwierig, genetische Erkrankungen mit Medikamenten (mit kleinen oder großen Molekülen) zu behandeln. Derzeit werden überall neue Methoden der Gentherapie entwickelt und ich denke, dass die Huntington-Krankheit auch ein sehr gutes Beispiel für den Versuch dieses Ansatzes sein kann.

Dieser Artikel ist eine Arbeit, die vom Science Popularization China Creation Cultivation Program unterstützt wird

Team/Autor: Deep Science

Gutachter: Liang Qianjin, Professor der School of Life Sciences, Beijing Normal University

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.