Universität Kiel entwickelt Bluttestverfahren zur Früherkennung der Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung. Wenn Patienten offensichtliche klinische Symptome von Bewegungsstörungen zeigen, ist mindestens die Hälfte ihrer Neuronen abgestorben. Aufgrund der nicht regenerativen Natur von Neuronen ist es derzeit schwierig, tote Neuronen mit wirksamen Mitteln wiederherzustellen. Daher ist es besonders wichtig, präklinische Patienten durch eine frühzeitige Diagnose zu erkennen und wirksame Präventivmaßnahmen zu ergreifen, um den Tod dopaminerger Neuronen zu verhindern und so das Auftreten der Krankheit zu blockieren. Nicht-motorische Symptome wie Genmutationen, Schlafstörungen oder ein verminderter Geruchssinn können bereits Jahre vor dem Auftreten motorischer Symptome bestehen und Hinweise oder Biomarker für die Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit sein. Tatsächlich wurde in vielen Studien viel Aufwand in die Erforschung der Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit gesteckt. Allerdings ist es ihnen weder durch den Einsatz bildgebender Verfahren (wie MRI, PET oder EMG usw.) noch durch den Nachweis von Biomarkern in peripheren Körperflüssigkeiten (wie Aβ42, α-Syn, p-Tau oder HVA in der Zerebrospinalflüssigkeit usw.) gelungen, die Genauigkeit der frühen Parkinson-Diagnose zu verbessern [1].

Kürzlich veröffentlichte das Forschungsteam von Daniela Berg an der Universität Kiel in der Fachzeitschrift „Movement disorders“ eine Forschungsarbeit mit dem Titel „Detecting Misfolded α-Synuclein in Blood Years before the Diagnosis of Parkinson’s Disease“ (Erkennung falsch gefalteter α-Synuclein im Blut Jahre vor der Diagnose der Parkinson-Krankheit). Das Forschungsteam hat die konzeptionelle Überprüfung der Durchführbarkeit einer Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit auf der Grundlage des blutbasierten α-Syn-Seed-Amplification-Assays (α-Syn-SAA) abgeschlossen und weist darauf hin, dass diese periphere blutbasierte α-Syn-SAA-Methode das Potenzial hat, als Biomarker für die Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit zu dienen.

Der Seed Amplification Assay (SAA) ist im Wesentlichen eine Methode zur Amplifikation von Proteinen oder zur Förderung der Proteinfehlfaltung, sodass extrem kleine Mengen ursprünglich im Gewebe vorhandener Proteine ​​von Instrumenten erkannt werden können. Die Wirksamkeit der Verwendung von α-syn SAA zur Diagnose von Krankheiten mit α-syn-pathologischen Merkmalen (wie Parkinson-Krankheit, Lewy-Body-Demenz und Multisystematrophie) unter Verwendung von Hirngewebe, Zerebrospinalflüssigkeit, Haut und Riechschleimhaut der Patienten wurde nachgewiesen. So ergab beispielsweise eine im Jahr 2023 durchgeführte, bislang größte Analyse von α-syn SAA in der biochemischen Diagnose der Parkinson-Krankheit (insgesamt 1.123 Teilnehmer), dass die Sensitivität der Verwendung von α-syn SAA in der Zerebrospinalflüssigkeit zur Diagnose der Parkinson-Krankheit 87,7 % und die Spezifität 96,3 % erreichen könnte. Darüber hinaus weist α-syn SAA eine Nachweisempfindlichkeit von bis zu 98,6 % bei Patienten mit sporadischer Parkinson-Krankheit und Riechstörungen auf[2].

α-syn SAA wird häufig in Kombination mit der idiopathischen REM-Schlaf-Verhaltensstörung (iRBD) und dem rein autonomen Versagen (PAF) zur Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit verwendet. Diese beiden Symptome gelten als Frühsymptome der Parkinson-Krankheit. Eine frühzeitige Diagnose von iRBD und PAF kann auch dazu beitragen, den Ausbruch der Parkinson-Krankheit vorherzusagen. Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit ergaben, dass α-syn SAA bei iRBD-Patienten eine Sensitivität von 90,4 % und eine Spezifität von 90 % aufwies und dass 62 % dieser iRBD-Patienten innerhalb von durchschnittlich 3,4 Jahren an Parkinson oder einer Lewy-Body-Demenz erkranken würden[1]. Angesichts der Schwierigkeit, an Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit zu gelangen, ziehen es die Menschen vor, für Lebendtests Körperflüssigkeiten wie Blut und Speichel zu verwenden.

Im Jahr 2022 konnte das Forschungsteam dieses Artikels α-Syn in extrazellulären Vesikeln neuronalen Ursprungs im Blut nachweisen und stellte fest, dass die darauf basierende α-Syn-SAA mit der klinischen Diagnose der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang steht [3]. Um weiter zu erforschen, ob diese Methode zur Frühdiagnose der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden kann, nutzte das Forschungsteam zur konzeptionellen Überprüfung Patientenproben aus der von der Universität Tübingen initiierten TREND-Studie[4]. An der TREND-Studie nahmen 1.201 Teilnehmer im Alter zwischen 50 und 80 Jahren teil, bei keinem von ihnen war zum Zeitpunkt der Rekrutierung die Parkinson-Krankheit diagnostiziert worden. Ab 2009 wurden alle zwei Jahre Blutproben entnommen und bis zum Ende der Studie im Jahr 2022 wurde bei insgesamt 20 Teilnehmern die Parkinson-Krankheit diagnostiziert. In diesem Artikel wurden Serumproben von 12 dieser Patienten und 13 gesunden Personen mittels α-syn SAA analysiert. Darüber hinaus wurden für diesen Artikel Serumplasmaproben von 20 Patienten mit der Diagnose iRBD für eine Vergleichsstudie gesammelt.
Das Forschungsteam stellte fest, dass nach der formellen Diagnose der 12 Patienten das α-Syn-SAA-Signal im Vergleich zu gesunden Menschen signifikant erhöht war. Rückblickend gab es bei allen Patienten einen Zeitpunkt vor der formellen Diagnose, an dem das α-Syn-SAA-Signal zuzunehmen begann. Das erste Mal, dass das Signal zunahm, war 1–10 Jahre vor der offiziellen Diagnose. Wenn der Zeitpunkt des ersten Anstiegs des α-Syn-SAA-Signals zur Vorhersage des Auftretens einer Parkinson-Erkrankung verwendet wurde, war es bei 5 Teilnehmern (41,7 %) wahrscheinlich und bei 1 Teilnehmer (8,3 %) sehr wahrscheinlich, dass er an Parkinson im Frühstadium erkrankt war. Das Forschungsteam stellte fest, dass bei einer Kombination aus dem Score der Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Part III (MDS-UPDRS-III) und dem α-Syn-SAA-Signal eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Score und dem α-Syn-SAA-Signal vor und nach der formellen Diagnose bestand (rho = 0,719, P < 0,001), was bedeutet, dass das α-Syn-SAA-Signal auch die Bewegung des Probanden widerspiegeln kann (Abbildung 1). Die Analyse von Proben von iRBD-Patienten ergab, dass nur 6 Patienten (30 %) erhöhte α-Syn-SAA-Signale aufwiesen.

Abbildung 1: Veränderungen der α-syn SAA-Signale vor und nach der Diagnose und ihre Beziehung zum Bewegungsstörungswert des Patienten

Derzeit ist weder für die Früherkennung noch für die klinische Diagnose der Parkinson-Krankheit eine auf Blutuntersuchungen basierende Diagnosemethode vollständig etabliert. Obwohl in einigen Studien der Gesamt-α-Syn-Gehalt im Blut zur Diagnose der Parkinson-Krankheit verwendet wurde, ist die Diagnosemethode anhand des Gesamt-α-Syn-Gehalts nicht sehr genau, da es unmöglich ist, im Gesamtgehalt zwischen dem spezifischen Gehalt an physiologischem und pathologischem α-Syn zu unterscheiden. In dieser Studie wurden die Technologie zur Extraktion extrazellulärer Vesikel und die SAA-Technologie kombiniert, wodurch eine direkte Erkennung von pathologischem α-Syn möglich wurde. Darüber hinaus hat diese Studie den Erkennungsbereich dieser Technologie auf die frühen Stadien der Parkinson-Krankheit erweitert. Im Vergleich zu anderen Frühdiagnosemethoden für die Parkinson-Krankheit, bei denen die Verwendung von Zerebrospinalflüssigkeit oder festem Gewebe erforderlich ist, kann diese Studie die Erkennung durch leicht zu gewinnendes Blut vervollständigen. Im Gegenteil, die Vorhersagewahrscheinlichkeit von iR BD-Patienten unter Verwendung von Blutbiomarkern beträgt lediglich 30 %, was viel niedriger ist als die Vorhersagewahrscheinlichkeit auf der Grundlage von Biomarkern in der Haut oder der Zerebrospinalflüssigkeit. Dies ist auch ein Thema, dem in Zukunft mehr Forscher Beachtung schenken sollten.

Quellen:

[1] Srivastava A, Alam P, Caughey B. RT-QuIC und verwandte Tests zum Nachweis und zur Quantifizierung prionenähnlicher pathologischer Keime von α-Synuclein. Biomoleküle. 2022 Apr 14;12(4):576. doi: 10.3390/biom12040576. PMID: 35454165; PMCID: PMC9030929.

[2] Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, Farris CM, Ma Y, Urenia PA, Nguyen H, Alcalay RN, Chahine LM, Foroud T, Galasko D, Kieburtz K, Merchant K, Mollenhauer B, Poston KL, Seibyl J, Simuni T, Tanner CM, Weintraub D, Videnovic A, Choi SH, Kurth R, Caspell-Garcia C, Coffey CS, Frasier M, Oliveira LMA, Hutten SJ, Sherer T, Marek K, Soto C; Initiative für Parkinson-Progressionsmarker. Bewertung der Heterogenität unter den Teilnehmern der Kohorte der Parkinson's Progression Markers Initiative mittels α-Synuclein-Seed-Amplifikation: eine Querschnittsstudie. Lancet Neurol. 2023 Mai;22(5):407-417. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6. PMID: 37059509; PMCID: PMC10627170.

[3] Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, Drobny A, Xiang W, Knacke H, Bub S, Lückstädt W, Arnold P, Lucius R, Berg D, Zunke F. Nachweis von neuronenbedingtem pathologischem α-Synuclein im Blut. Gehirn. 2022 Sep 14;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. Erratum in: Brain. 2023 Jan 5;146(1):e6. PMID: 35722765.

[4] Kluge A, Schaeffer E, Bunk J, Sommerauer M, Röttgen S, Schulte C, Roeben B, von Thaler AK, Welzel J, Lucius R, Heinzel S, Xiang W, Eschweiler GW, Maetzler W, Suenkel U, Berg D. Detecting Misfolded α-Synuclein in Blood Years before the Diagnosis of Parkinson's Disease. Mov Disord. 23. April 2024. doi: 10.1002/mds.29766. Epub vor dem Druck. PMID: 38651526.