Dieses kritische „β“ könnte der „Stern der Hoffnung“ für die Überwindung von Diabetes sein!

Schätzungen zufolge wird die Zahl der Diabetiker bis 2045 auf 783 Millionen steigen. Die Behandlung von Diabetes stellt sowohl für den einzelnen Patienten als auch für das Gesundheitssystem als Ganzes eine erhebliche Belastung dar.

Diabetes und seine Behandlung

Insulin ist das wichtigste Hormon zur Regulierung des Glukosestoffwechsels und wird in den β-Zellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse produziert. Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sind die beiden Haupttypen von Diabetes. Bei Typ-1-Diabetes kommt es zu einer autoimmunbedingten Zerstörung der β-Zellen (etwa 5 % der Diabetesfälle), während bei Typ-2-Diabetes eine Insulinresistenz mit unterschiedlich starker β-Zell-Dysfunktion vorliegt (90–95 % der Diabetesfälle).

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist eine sofortige Insulinersatztherapie unerlässlich, während Patienten mit Typ-2-Diabetes hauptsächlich mit oralen Antidiabetika (OADs) behandelt werden. Trotz der Fortschritte bei verschiedenen Diabetesbehandlungen in den letzten Jahren bleibt es eine Herausforderung, eine optimale Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Grundsätzlich ist Diabetes noch immer nicht heilbar. Um Diabetes wirklich zu heilen und eine Echtzeitkontrolle des physiologischen Blutzuckers zu erreichen, ist die Wiederherstellung einer funktionsfähigen β-Zellpopulation erforderlich. Die allogene Inseltransplantation ist derzeit die wichtigste therapeutische Strategie zur Wiederherstellung der β-Zellfunktion, sie ist jedoch mit Einschränkungen wie Spendermangel, Transplantationsversagen und der Notwendigkeit einer lebenslangen Immunsuppression konfrontiert. Allerdings ist die funktionelle Integration der aus Stammzellen gewonnenen β-Zellen/Inseln an der Transplantationsstelle immer noch nicht optimal, was bei Empfängern intraportaler allogener Transplantate noch deutlicher ist. Die subkutane Transplantation von aus Stammzellen gewonnenen β-Zellen ist möglicherweise sicherer und praktischer, ist jedoch immer noch mit Herausforderungen wie einer beeinträchtigten Revaskularisierung des Transplantats verbunden und ihre klinische Wirksamkeit weist immer noch Unterschiede und Einschränkungen auf.

β-Zell-Regeneration bei Diabetes

Eine attraktive Alternative besteht darin, die Regenerationsfähigkeit der Bauchspeicheldrüse zu nutzen, um funktionsfähige β-Zellen vor Ort wiederherzustellen. Studien zur Regeneration adulter β-Zellen basierten in erster Linie auf Nagetiermodellen, wobei der Schwerpunkt auf der Stimulierung der Replikation, der Induktion einer Redifferenzierung und der Erzeugung neuer β-Zellen aus Nicht-β-Zellen lag. Obwohl sich das Forschungsgebiet noch weitgehend in der präklinischen Phase befindet, rücken die jüngsten Fortschritte bei Studien an Nagetieren und Menschen die regenerative Betazelltherapie näher an die klinische Anwendung heran.

Die Replikation ist der wichtigste Mechanismus zur Aufrechterhaltung der β-Zellmasse bei Mäusen und erwachsenen Menschen. Es wurden mehrere Moleküle identifiziert, die die Regeneration von β-Zellen regulieren, indem sie ihre eigene Replikation stimulieren, darunter lokale und zirkulierende Faktoren. Die Übertragung der β-Zell-Replikation in klinische Anwendungen wurde umfassend untersucht, ist jedoch noch immer schwer fassbar. Eine klinische Übertragung hängt möglicherweise von der Entwicklung eines Arzneimittels ab, das die Wirkungen mehrerer Moleküle synergistisch kombiniert.

Abbildung: Lokale und zirkulierende Faktoren, die die β-Zell-Replikation fördern. Quelle: Referenzen

Stoffwechsel- oder Entzündungsstress kann eine Dedifferenzierung der β-Zellen auslösen, wodurch diese ihre charakteristischen Merkmale verlieren und einen eher vorläuferähnlichen Zustand annehmen. Dieser Prozess verringert die Glukosesensitivität, beeinträchtigt die Insulinsekretion und verschlimmert die Störung der Glukosehomöostase, wodurch die Entstehung von Diabetes gefördert wird. Eine weitere Strategie zur Regeneration von β-Zellen besteht darin, der Dedifferenzierung von β-Zellen entgegenzuwirken und undifferenzierte β-Zellen erneut zu differenzieren. Zu den Forschungsrichtungen gehören der Einsatz entzündungshemmender Behandlungen, um der durch proinflammatorische Zytokine verursachten Dedifferenzierung von β-Zellen entgegenzuwirken, die Intensivierung der Insulintherapie, um die Belastung der β-Zellen zu verringern, und die gezielte Intervention bei dedifferenzierten β-Zellen.

In jüngster Zeit wurden durch die gezielte Behandlung der β-Zell-Redifferenzierung erhebliche Fortschritte bei der Behandlung von Diabetes erzielt. Eine weitere Strategie zur Regeneration von β-Zellen besteht darin, differenzierte Nicht-β-Zellen in funktionale β-Zellen umzuprogrammieren. Unter Zellreprogrammierung versteht man die Umwandlung eines somatischen Zelltyps in einen anderen, ohne das Stadium der Pluripotenz zu durchlaufen. Es wurden verschiedene Ansätze untersucht, um Maus-Nicht-β-Zellen in β-Zellen umzuprogrammieren. Es exprimiert hauptsächlich ektopisch wichtige Regulatoren der Entwicklung von Pankreas-/endokrinen/β-Zellen und programmiert pankreatische α-, δ- und exokrine Zellen sowie nicht-pankreatische Zellen wie Hepatozyten, Gallenblasen- und Magen-Darm-Zellen in β-ähnliche Zellen um. Obwohl die Studie die Möglichkeit der Umwandlung von Nicht-Betazellen in Betazellen demonstrierte, bleiben Fragen offen. Beispielsweise inwieweit die neu gebildeten β-Zellen echten β-Zellen ähneln, ob die neuen β-Zellen in vitro erzeugt werden und transplantiert werden müssen, wie man für Zielzellen spezifische Oberflächenmarker identifiziert und welche Sicherheitsaspekte mit der Transgenik verbunden sind. Die Auseinandersetzung mit diesen Schlüsselfragen ist für die klinische Umsetzung von entscheidender Bedeutung.

Weiterentwicklung regenerativer Therapien zur Heilung von Diabetes

Diabetes ist eine höchst heterogene Krankheit und die personalisierte Medizin ist zu einem neuen Modell für die Diabetesforschung und -behandlung geworden. Ihr Ziel besteht darin, Interventionen an die individuellen Bedürfnisse und Merkmale anzupassen, um die beste Behandlungswirkung zu erzielen.

Derzeit betrachten die Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) Insulin als Erstlinienbehandlung für Typ-1-Diabetes, und OAD/GLP-1R-Agonisten werden bevorzugt für Typ-2-Diabetes eingesetzt. Bei Typ-2-Diabetes basiert die Auswahl der Behandlung auf Faktoren wie Body-Mass-Index (BMI), Hypoglykämierisiko, Komorbiditäten und Kosten/Zugänglichkeit. Die Weiterentwicklung einer personalisierten Behandlung erfordert eine frühzeitige Diagnose und ein umfassendes Verständnis der individuellen pathophysiologischen Mechanismen. Studien haben therapeutische Strategien zur Steigerung der β-Zell-Regeneration auf der Grundlage der verbleibenden β-Zellfunktion vorgeschlagen.

Abbildung: Über aktuelle Richtlinien hinaus: Flussdiagramm zur Integration neuer regenerativer Strategien in aktuelle Richtlinien zur Diabetesbehandlung. Quelle: Referenzen.

Zusammenfassung und Ausblick

Der schnelle Anstieg der Zahl der Diabetiker unterstreicht den dringenden klinischen Bedarf an Strategien zum Ersatz und zur Regeneration von β-Zellen. Im Gegensatz zu aktuellen Behandlungen und Inseltransplantationen bietet die orthotope β-Zellregeneration den Vorteil einer direkten Regeneration in einer optimalen Umgebung, wodurch eine präzise Blutzuckerkontrolle gewährleistet wird.

Trotz vielversprechender Ergebnisse bei Nagetieren muss die β-Zell-Regeneration noch in die klinische Praxis umgesetzt werden. Ein tieferes Verständnis der komplexen Mechanismen und Signalwege, die den Verlust und die Regeneration von β-Zellen steuern, ist noch erforderlich. Darüber hinaus ist eine umfassende Charakterisierung von β-Zellen und Nicht-β-Zellen für die Identifizierung molekularer Ziele für eine gezielte Therapie und die zellspezifische Abgabe regenerativer Zellen von entscheidender Bedeutung. Um die personalisierte Medizin für Diabetiker weiterzuentwickeln, müssen wir uns auf frühzeitiges Screening und Diagnose konzentrieren, den Krankheitsverlauf genau vorhersagen, nichtinvasive Techniken zur Quantifizierung der verbleibenden β-Zellfunktion verwenden und die Reaktion auf Medikamente vorhersagen. Darüber hinaus müssen bei Typ-1-Diabetes Strategien gefunden werden, um die Autoimmunität zu verhindern, zu stoppen oder umzukehren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch iterative Zyklen der Grundlagenforschung, translationalen Forschung und klinischen Forschung bahnbrechende Lösungen entstehen werden, die von der Leidenschaft für die Erforschung der Betazellbiologie, dem Verständnis der Diabetes-Pathophysiologie und der Bereitstellung konkreter Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Diabetes angetrieben werden.

Quellen:

[1] Bourgeois S, Coenen S, Degroote L, Willems L, Van Mulders A, Pierreux J, Heremans Y, De Leu N, Staels W. Nutzung der Betazell-Regenerationsbiologie für die Diabetestherapie. Trends Endocrinol Metab. 2024 Apr 20:S1043-2760(24)00082-1. doi: 10.1016/j.tem.2024.03.006. Epub vor dem Druck. PMID: 38644094.