Wie kann man Krebs mit dem Immunsystem bekämpfen? Immun-Checkpoints sind entscheidend

Die Immunzellen unseres Körpers sind der natürlichste Schutzschild bei der Entstehung von Tumoren. Vor dem Aufkommen von Strahlentherapie, Chemotherapie und anderen Mitteln konnten wir uns bei der Erkennung und Beseitigung von Tumoren nur auf das Immunsystem verlassen. Leider kann das Immunsystem den listigen Tumorzellen in den meisten Fällen nicht standhalten und scheitert.

Die derzeit boomende Tumorimmuntherapie ist eine Rückkehr zu den Grundlagen. Dabei wird versucht, Immunzellen durch Medikamente oder Gen-Editing-Technologien wiederzuerwecken und ihnen dabei zu helfen, Tumorzellen präzise zu identifizieren und zu zerstören, ohne die gesunden Körperzellen zu schädigen. Eines der wichtigsten Prinzipien bei der Entwicklung dieser Art von Medikamenten sind die Immun-Checkpoints, die nur bei Immunzellen vorhanden sind . Die Medikamente, von denen wir oft hören, wie Pembrolizumab, Nivolumab, Relizumab, Candeluzumab und Carrelizumab, sind alle darauf ausgelegt, Immun-Checkpoints anzugreifen. Fast jedes Jahr kommen neue monoklonale oder Multi-Antikörper auf den Markt, die auf Immun-Checkpoints abzielen, und derzeit befinden sich bis zu 126 solcher Medikamente in der klinischen Erprobung.

Abbildung 1. Auf den Markt gebrachte Antitumormedikamente, die auf Immun-Checkpoints abzielen (Bild von MedSci)

Angesichts der hohen Tumorhäufigkeit und der zunehmenden Beliebtheit dieser Art neuer Antitumormedikamente muss jeder von uns wissen, was Immun-Checkpoints sind. Was bedeuten diese verschiedenen monoklonalen Antikörper? Welche Verbindung besteht zu Immun-Checkpoints? Damit Sie dem Tumor nicht ratlos gegenüberstehen.

1. Immun-Checkpoints: Schutz vor der wahllosen Tötung unschuldiger Menschen durch Immunzellen

Immunzellen sind die wichtigste Barriere gegen fremde Bakterien und Viren. Wenn sie jedoch nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden können oder sich übermäßig darauf einlassen, sind die Folgen für uns unerträglich und können beispielsweise Allergien, Autoimmunerkrankungen, Zytokinstürme usw. auslösen. Unser Immunsystem hat viele Möglichkeiten entwickelt, um sicherzustellen, dass Immunzellen unsere eigenen Zellen nicht angreifen und sich nach der Beseitigung der Krankheitserreger sofort abschalten. Die Einrichtung von Immun-Checkpoints ist eine dieser Möglichkeiten.

Immun-Checkpoints bezeichnen ein Phänomen, bei dem Immunzellen „getötet“ oder gehemmt werden, wenn sie übererregt werden. Auf der Oberfläche von Immunzellen gibt es eine spezielle Art von Immun-Checkpoint-Proteinen, darunter die bekannten PD1- und CTLA4-Proteine ​​usw., die den Erregungsgrad von Immunzellen darstellen und auch Gegenstand der Untersuchung durch andere Zellen sind. Ist das Expressionsniveau zu hoch, muss die Immunzelle kontrolliert werden.

Es klingt erstaunlich, aber wie kontrollieren Sie es? Wie kommunizieren Zellen miteinander? Tatsächlich ist es ganz einfach: Bei den von Immunzellen getragenen Immun-Checkpoint-Proteinen handelt es sich häufig um Proteine, die ihre eigene Apoptose induzieren, was bedeutet, dass die Immun-Checkpoint-Proteine ​​Selbstmordsignale übermitteln. Viele unserer eigenen Zellen haben Zielproteine, die sich mit Immun-Checkpoint-Proteinen paaren. Sobald die beiden gepaart sind, werden Selbstmordsignale an die Immunzellen übermittelt, die deren Tod verursachen. Je erregter die Immunzellen sind, desto mehr Immun-Checkpoint-Proteine ​​tragen sie mit sich und desto leichter können sie enttarnt und „getötet“ werden. Nach diesem Prinzip verhindern Immun-Checkpoints, dass Immunzellen vom rechten Weg abkommen.

2. Tumorzellen können auch die Apoptose von Immunzellen durch Immun-Checkpoints einleiten

Die Ausgangslage der Immun-Checkpoints ist gut, doch leider werden sie von listigen Tumorzellen ausgenutzt. Die Oberfläche von Tumorzellen exprimiert auch viele Zielproteine ​​von Immun-Checkpoints. Die ursprünglich angeregten Immunzellen sollten kommen, um die Tumorzellen zu eliminieren. Als jedoch die Oberflächenproteine ​​der beiden miteinander in Kontakt kamen, wurden die Immun-Checkpoint-Proteine ​​der Immunzellen aktiviert und setzten Selbstmordsignale frei, was zum vergeblichen Absterben der Immunzellen führte, während die Tumorzellen ungehindert blieben.

Aus diesem Grund wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die Immun-Checkpoint-Proteine ​​schützen. Der vollständige Name des monoklonalen Antikörpers lautet „monoklonaler Antikörper“. Dabei handelt es sich um einen sehr reinen Antikörper, der spezifisch Immun-Checkpoint-Proteine ​​erkennt. Nach der Erkennung bindet es an das Immun-Checkpoint-Protein, als würde man ihm einen Schutzhelm aufsetzen. Die geschützten Immun-Checkpoint-Proteine ​​können nicht von Tumorzellen gebunden werden, sodass die Immunzellen auf natürliche Weise normal funktionieren und diese seltsam aussehenden Tumorzellen vollständig eliminieren können! Da das Vorhandensein dieser monoklonalen Antikörper andere Zellen daran hindert, Immunzellen zu kontrollieren, wird diese Art monoklonaler Antikörper zusammenfassend als Immun-Checkpoint-Inhibitor bezeichnet.

3. Die Schwierigkeit bei der Entwicklung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren liegt in der Verbesserung von Wirksamkeit und Stabilität

Obwohl es so klingt, als würden Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Kraft der Immunzellen freisetzen,** wird in der klinischen Praxis nur bei **10–30 %** der Patienten nach der Einnahme dieser Art von Medikamenten eine langfristige und wirksame Krebskontrolle erreicht. **Warum sprechen so viele Patienten nicht auf diese Therapie an? Warum entwickeln manche Patienten nach einer gewissen Behandlungsdauer eine Arzneimittelresistenz? Der Hauptgrund dafür besteht darin, dass die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren von zahlreichen Faktoren beeinflusst wird, wie etwa der Tumormikroumgebung, der Tumorantigenstruktur, der Anzahl und Funktion der Immunzellen, einer normalen intrazellulären Signalübertragung usw. Diese Faktoren ändern sich häufig, wodurch es für Immun-Checkpoint-Inhibitoren schwieriger wird, langfristig wirksam zu sein.

Das typischste Beispiel ist, dass ein Immun-Checkpoint-Protein auf der Oberfläche von Lymphozyten, das durch einen monoklonalen Antikörper geschützt ist, die Expression anderer Immun-Checkpoint-Proteine ​​stimuliert, die Chance, von anderen Zellen erkannt zu werden, bewusst erhöht und seine eigene Aktivität verringert. Niemand weiß, warum Lymphozyten dies tun, aber zweifellos schwächt es die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erheblich.

Aus den oben genannten Gründen haben Wissenschaftler begonnen, zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Kombination zu verwenden oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit anderen Behandlungen zu kombinieren, was die Wirksamkeit und Stabilität der Behandlung bis zu einem gewissen Grad erhöhen kann.

Manche Freunde fragen sich vielleicht, ob Checkpoint-Inhibitoren, da sie die Überwachung und Kontrolle der Immunzellen blockieren, eine übermäßige Immunreaktion hervorrufen können. Das ist richtig, zu den Nebenwirkungen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zählen unerwünschte Hautreaktionen, Durchfall, Enteritis, Lungenentzündung, Gelenkschmerzen usw., die alle mit einer übermäßigen Aktivierung der Lymphozyten zusammenhängen. Daher sind die Dosierung und der Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme sehr wichtig.

Der Kampf zwischen Tumorzellen und Immunzellen hört nie auf, genau wie das Duell der Meister in Kampfkunstromanen. Jedes Mal, wenn die beiden Seiten sich gegenseitig neue Spielzüge zeigen, versuchen Forscher und Ärzte, den Immunzellen zu helfen, die Oberhand zu gewinnen, indem sie jede ihrer Bewegungen analysieren. Immun-Checkpoints sind für Forscher bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten eine ständige Inspirationsquelle. Ich hoffe, dass die Heilungsrate durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren immer höher wird, sodass mehr Menschen nicht mehr an Krebs erkranken.

Verweise

Liu J, Chen Z, Li Y, Zhao W, Wu J, Zhang Z. PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren in der Tumorimmuntherapie. Front Pharmacol. 1. September 2021;12:731798. doi: 10.3389/fphar.2021.731798. PMID: 34539412; PMCID: PMC8440961.

Guo H, Bai R, Cui J. Zhongguo Fei Ai Za Zhi . 2020;23(2):101-110. doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05

Dieser Artikel ist eine vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützte Arbeit

Autor: Zhao Bei

Gutachter: Wang Zhen, stellvertretender Chefarzt der Thoraxchirurgie, Krebskrankenhaus, Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

Quelle: Sternenhimmel-Projekt