Seit der ersten erfolgreichen Tumorimmuntherapie sind neun Jahre vergangen. Wo ist der Fortschritt jetzt? Den Elefanten berühren

Das von Dr. Zhang Yu aufgedeckte Thema „Die dunkle Seite der Krebsbehandlung“ gärt noch immer. In dieser Zeit sprachen sich viele Menschen für Innovationen in der Krebsbehandlung aus und waren der Ansicht, dass Richtlinien die Innovationskraft von Klinikern nicht unterdrücken sollten.

Kann Immuntherapie Krebs wirklich heilen? Es war einmal eine erfolgreiche CAR-T-Therapie, die in die Geschichte einging – brillant und umwerfend, und der Menschheit unendliche Hoffnung brachte. Forscher, Kliniker, kommerzielles Kapital, Medien und Patienten – sie alle wurden in die Entwicklung der Krebsimmuntherapie einbezogen und haben in den riesigen Markt für Krebsbehandlungen investiert, der bis heute anhält.

Allerdings ist die Anwendung der CAR-T-Therapie bislang noch auf einige Bluttumore beschränkt und es ist äußerst schwierig, auch nur ansatzweise die „Aussichten“ zu realisieren. Dieser Prozess erfordert eine Selbstreinigung der wissenschaftlichen Gemeinschaft, und Selbstreinigung braucht Zeit.

Geschrieben von | Cai Cai

In diesen beiden Tagen feiert man den neunten Todestag eines kleinen Mädchens, das einst an Krebs litt (Abbildung 1).

Abbildung 1: Emily ist nun seit neun Jahren krebsfrei.

Dieses kleine Mädchen heißt Emily Whitehead. Ihr Name und ihre Geschichte im Kampf gegen den Krebs verdienen einen Platz in den Lehrbüchern zur Geschichte der Onkologie und Krebsforschung.

Bei Emily Whitehead wurde im Alter von fünf Jahren akute lymphatische B-Zell-Leukämie diagnostiziert.

Dies ist die häufigste Leukämie bei Kindern mit einer Heilungsrate von 85–90 %. Der Zustand der anderen 10–15 % der Patienten, die schwer zu behandeln und anfällig für Rückfälle sind, ist jedoch schwieriger und die Überlebensrate ist sehr niedrig.

Die B-ALL-Leukämie, an der Emily leidet, ist eine schwer behandelbare Form. Nach einer Chemotherapie und einer Knochenmarktransplantation erlitt sie einen Rückfall der Leukämie und erreichte ein Stadium, in dem sie nicht mehr heilbar war.

Zu dieser Zeit hatte das Philadelphia Hospital gerade eine klinische Studie einer Tumortherapie namens „CAR-T“ gestartet, und Emily hatte das Glück, die erste Patientin weltweit zu sein, die diese experimentelle Therapie erhielt.

Die CAR-T-Therapie, kurz für Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, ist eine relativ neue Art der Krebsimmuntherapie.

Bei dieser Therapie müssen T-Zellen aus dem körpereigenen Immunsystem des Patienten extrahiert, in vitro kultiviert und modifiziert und mit speziellen Molekülen ausgestattet werden, die Krebszellen gezielt erkennen und angreifen können. Die modifizierten T-Zellen werden dann wieder in den Körper des Patienten injiziert, wo sie die Krebszellen durch ihre Immunreaktion eliminieren.

Da es sich bei T-Zellen um aggressive Immunzellen handelt, greifen sie den Gegner an, wenn sie eine bestimmte Zelle als „Feind“ erkennen und einstufen.

Was für eine Szene ist das wohl?

Abbildung 2 zeigt ein Beispiel für ein Mausexperiment [1], bei dem die weißen Krebszellen der „Feind“ sind, während die roten und grünen Zellen zwei verschiedene Gruppen von T-Zellen darstellen: Die rote Gruppe der T-Zellen kann den „Feind“ der Krebszellen erkennen, die grüne Gruppe kann dies nicht, und es ist unmöglich zu sagen, wer der „Feind“ ist.

Abbildung 2

Sie sehen also, wie diese roten und grünen T-Zellen zwischen den Krebszellhaufen hin und her pendeln, und nur die roten T-Zellen können eine tödliche Rolle spielen – wenn die roten T-Zellen auf der Oberfläche der weißen Krebszellen bleiben und sie auseinanderreißen, werden die „bösen Jungs“ der weißen Krebszellen getötet und geben hellblaue Todessignale ab.

In Abbildung 2 sind blaue Punkte zu sehen, die ein Zeichen dafür sind, dass Krebszellen absterben. Sie können sie im Kreis in Abbildung 3 genauer sehen.

Abbildung 3

Da die grünen T-Zellen den „Feind“ nicht erkennen können, laufen sie vergeblich umher.

Einer der Schlüssel zur CAR-T-Therapie besteht darin, die körpereigenen T-Zellen des Patienten mit Molekülen auszustatten, die Krebszellen gezielt identifizieren können – sozusagen mit speziellen „Feind“-Detektoren. Die modifizierten T-Zellen wandern im menschlichen Körper umher. Sobald der Detektor spezifische Signale von der Oberfläche „feindlicher“ Krebszellen empfängt, werden die T-Zellen aktiviert, starten einen Angriff und eliminieren die „feindlichen“ Zellen, die das Signal tragen.

Abbildung 4 zeigt ein Realvideo von CAR-T-Zellen, die Krebszellen in Mäusen abtöten[2].

Abbildung 4

Unter ihnen sind die weißen die „Feinde“ der Krebszellen der akuten B-lymphozytischen Leukämie (B-ALL), und die grünen sind die modifizierten CAR-T-Zellen, die die Fähigkeit besitzen, diese „Feinde“ zu erkennen – diese Zellen sind die „Medikamente“, die zur Behandlung von Tumoren und zur Abtötung von Krebszellen eingesetzt werden.

Im vergrößerten Teil auf der rechten Seite von Abbildung 4 können wir deutlich erkennen, dass eine grüne CAR-T-Zelle eine Zeit lang an der weißen Krebszelle verweilt und sie angreift, woraufhin die weiße Krebszelle schnell ein blaues Todessignal aussendet, das sozusagen „das Medikament heilt die Krankheit“ bedeutet.

Nach erfolgreichem Abschluss verlassen die tumortötenden CAR-T-Zellen schnell den vernichteten „Feind“ und stürzen sich auf den nächsten „Feind“. (Weitere Einzelheiten finden Sie unter „Den Kampf der Intelligenz und des Mutes zwischen Immunzellen und Krebszellen unter dem Mikroskop beobachten | Den Elefanten berühren“)

CAR-T-Zellen sind sehr tödlich, nicht wahr?

Gerade weil diese kleinen Wächter so tödlich sind, müssen wir sehr vorsichtig sein, wenn wir sie mit „Feind“-Kennungen ausstatten, denn Krebszellen entstehen schließlich aus guten Zellen. Wenn die Kennungen nicht sehr genau sind, werden die T-Zell-Wächter auch die guten Zellen wahllos töten, 800 Feinde töten und 3.000 ihrer eigenen verletzen, was problematisch sein wird …

Derzeit ist die CAR-T-Therapie bei einigen Bluttumoren erfolgreich und wurde von der FDA für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern und des Lymphoms bei Erwachsenen zugelassen.

Einer der wichtigsten Punkte, die für die erfolgreiche klinische Anwendung der CAR-T-Therapie erwähnt werden müssen, ist der erste Erfolg dieser Therapie in der klinischen Testphase in diesem Jahr – Dr. Carl June vom Philadelphia Hospital heilte das kleine Mädchen Emily.

Da ihre rezidivierte B-ALL die Zulassungskriterien für die klinische Studie zur CAR-T-Therapie erfüllte, war Emily das erste Kind, das diese Behandlung erhielt. Ihre T-Zellen wurden vom medizinischen Team extrahiert, modifiziert und dann wieder in ihren Körper infundiert.

Zunächst war alles normal, doch vier Tage später bekam Emily leichtes Fieber. Einen Tag später bekam sie hohes Fieber und wurde zur genauen Beobachtung auf die Intensivstation gebracht. Bei ihr traten rasch Symptome wie ein plötzlicher Blutdruckabfall und ein Lungenödem auf und sie musste an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden[3].

Emilys körperlicher Zustand verschlechterte sich und das für die CAR-T-Therapie verantwortliche medizinische Team war völlig überrumpelt. Durch einen Notfall-Bluttest stellten sie fest, dass sich in Emilys Blut ein Entzündungsfaktor namens Interleukin 6 (IL-6) befand. Der Expressionsgrad war extrem hoch geworden, bis zu 1.000-mal höher als der Normalwert. Dies war ein sehr alarmierender und tödlicher Entzündungsfaktor-Sturm[4].

Da T-Zellen kein Interleukin 6 produzieren, hatte das medizinische Team diese plötzliche Krise nicht vorhergesehen und war völlig unvorbereitet. Emilys Leben stand zeitweise auf dem Spiel.

Glücklicherweise gab es einen behandelnden Arzt namens Carl June. Seine Tochter litt an rheumatoider Arthritis und benötigte regelmäßige Injektionen eines Medikaments namens Tocilizumab. Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf das Rezeptorprotein (IL-6R) von Interleukin 6 auf der Zelloberfläche abzielt, um eine Reihe von Aktivitäten zu hemmen, die durch diesen Entzündungsfaktor in der Zelle verursacht werden, und dadurch die damit verbundene Immunantwort zu unterdrücken. Es wurde von der FDA zur Behandlung aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen und später auch für polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis, systemische juvenile idiopathische Arthritis und andere Immunerkrankungen zugelassen. Dr. Carl June wusste also zufällig, dass es ein solches Medikament gab, das die Aktivität von Interleukin 6 hemmen konnte!

Ein weiterer Glücksfall war, dass Tocilizumab in ihrem Krankenhaus zu diesem Zeitpunkt zufällig vorrätig war und Emily es sofort verwenden konnte (sonst hätte sie noch zwei weitere Tage warten müssen).

Es wird gesagt, dass Emilys Symptome fast sofort gelindert wurden und sich ihr Blutdruck und ihre Atmung allmählich wieder normalisierten – Tocilizumab rettete Emilys Leben und rettete auch die CAR-T-Therapie – Emily überlebte die Krankheit, ihre Leukämie wurde geheilt und die CAR-T-Therapie war ein Erfolg!

Als über Emilys Geschichte in den Medien ausführlich berichtet wurde, rückte auch die CAR-T-Therapie ins Rampenlicht. Damals kämpften mehrere Pharmaunternehmen erbittert um den ersten Platz und es war wirklich spannend für die Zuschauer! Später übernahm Kymriah von Novartis die Führung und wurde im August 2017 als erste CAR-T-Therapie von der FDA zugelassen. Dicht dahinter folgte Yescarta von Kite, das im Oktober 2017 zugelassen wurde.

Im Mai 2021 ist Emily 16 Jahre alt, lebt seit neun Jahren krebsfrei und hat eine nach ihr benannte Stiftung, die Spenden für die Krebsforschung und -behandlung sammelt[5].

Warum verursacht die CAR-T-Therapie einen potenziell tödlichen entzündlichen Zytokinsturm?

Durch Studien an Mäusen haben Wissenschaftler herausgefunden, dass dies daran liegen könnte, dass CAR-T-Zellen Makrophagen (einen anderen Typ von Immunzellen) im Körper direkt oder indirekt aktivieren können, was wiederum die Freisetzung einer großen Menge von Entzündungsfaktoren verursacht [6-8].

Hätten Carl June und sein Team Tocilizumab nicht rechtzeitig gefunden und Emily vor dem Sturm der Entzündungsfaktoren gerettet, hätte die experimentelle CAR-T-Therapie möglicherweise viele Wendungen erlebt.

Im August 2017 wurde Tocilizumab von der FDA zur Behandlung des durch die CAR-T-Therapie verursachten entzündlichen Zytokinsturms zugelassen.

Wie funktioniert also die CAR-T-Therapie?

Die CAR-T-Therapie am Dana-Farber Cancer Center der Harvard Medical School läuft in etwa wie folgt ab (nur als Referenz):

1. Evaluation: Der Patient wird einer Reihe von Tests und Screenings unterzogen, um festzustellen, ob die CAR-T-Zelltherapie für den Patienten geeignet ist.

2. T-Zellen sammeln: Sammeln Sie die körpereigenen T-Zellen des Patienten durch Apherese (Blutentnahme aus dem Körper, Sammeln der T-Zellen im Blut und Rückgabe des restlichen Blutes an den Patienten).

3. T-Zellen modifizieren: Senden Sie die T-Zellen des Patienten zur genetischen Veränderung an das Labor und statten Sie die T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) aus, die spezifisch Krebszellen erkennen können.

4. Vermehrung der modifizierten T-Zellen: Kultivieren Sie diese modifizierten CAR-T-Zellen im Labor und vermehren Sie sie millionenfach. Dieser Vorgang kann mehrere Wochen dauern. Anschließend werden die expandierten CAR-T-Zellen eingefroren und an das Krankenhaus oder Zentrum geschickt, in dem der Patient behandelt wird.

5. Konditionierungstherapie: Patienten können vor der Verabreichung von CAR-T-Zellen eine Chemotherapie erhalten, um dem Immunsystem zu helfen, Platz für die Infusion der CAR-T-Zellen zu schaffen.

6. Dem Patienten werden CAR-T-Zellen zurücktransfundiert: Dieser Vorgang ähnelt einer Bluttransfusion und ist eine einmalige Infusion. Der Patient bleibt dann möglicherweise mehrere Wochen im Krankenhaus, um die Wirksamkeit der Behandlung, seinen körperlichen Zustand und die Nebenwirkungen zu überwachen.

7. Erholung: Die Erholungsphase beträgt etwa 2–3 Monate, um die Wirksamkeit und Nebenwirkungen zu beurteilen. Es kommt nicht selten vor, dass während dieser Zeit aufgrund von Komplikationen erneut ins Krankenhaus eingeliefert werden muss. Daher verlangt das Krankenhaus von den Patienten, dass sie innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen nicht weiter als zwei Autostunden vom Krankenhaus entfernt wohnen und von einer Pflegekraft begleitet werden, die jederzeit auf Anzeichen von Fieber, Infektionen und neurologischen Erkrankungen achtet.

Angesichts der Komplexität der CAR-T-Therapie können wir davon ausgehen, dass sie sehr teuer sein muss und sehr hohe Anforderungen an das Personal und die medizinische Umgebung stellt.

Für Patienten, für die es keine medizinische Heilung gibt, besteht durch CAR-T tatsächlich eine Überlebenschance.

Jemand hat einmal die Ergebnisse mehrerer klinischer CAR-T-Studien zusammengefasst und festgestellt, dass es bei 369 behandelten Fällen nur in 79 Fällen zu einem Rückfall kam. Dies ist eine sehr hohe Erfolgsrate bei refraktärer Leukämie[10].

In vielen Fällen kam es nach der CAR-T-Behandlung zu einem Rückfall, weil sich die Krebszellen anpassten und keine speziellen „Feindsignale“ mehr aussandten, die von den T-Zellen erkannt werden konnten. So entgingen sie der Eliminierung und der damit verbundenen Rückkehr der Leukämie.

——Krebszellen entwickeln auf diese Weise eine Resistenz gegen CAR-T, die der Art und Weise, wie andere Krebszellen eine Resistenz gegen bestimmte zielgerichtete Medikamente entwickeln, sehr ähnlich ist.

In einigen Fällen, in denen die T-Zellen des Patienten durch Blutentnahme extrahiert, kultiviert und in vitro transformiert wurden, wurden auch sporadische Leukämie-Embryonen eingemischt (wenn auch nur einer) [10] und zusammen mit den T-Zellen transformiert, wodurch die „feindlichen“ Signale auf der Oberfläche maskiert wurden und von den CAR-T-Zellen nicht erkannt wurden, wodurch sie dem Angriff entgingen. Nach kontinuierlicher Selbstreplikation verwandelte sich der Funke in ein Präriefeuer.

Daher muss die bereits sehr strenge CAR-T-Herstellungstechnologie noch kontinuierlich verbessert werden, um eine Kontamination der in vitro kultivierten modifizierten T-Zellen durch Krebszellen und die daraus resultierende mögliche Entwicklung einer Arzneimittelresistenz zu vermeiden.

Anhand der Resistenzfälle gegen die CAR-T-Therapie lässt sich erkennen, dass das von T-Zellen erkennbare „Feind“-Signal, das Krebszellen als „Feinde“ einstuft und Angriffe startet, für die CAR-T-Therapie äußerst wichtig ist.

Tatsächlich sind die veränderten T-Zellen nicht in der Lage zu analysieren, ob es sich bei dem Gegner um eine Krebszelle handelt oder nicht. Sie können nur unterscheiden, ob ein Signal vorhanden ist oder nicht: Wenn ein Signal vorhanden ist, unterdrücken sie es; wenn kein Signal vorhanden ist, lassen sie es sein.

Stellen Sie sich vor, auch normale Zellen würden dieses Signalmolekül in sich tragen. Dann würden die T-Zellen einen wahllosen Angriff starten, bis die gesamte Armee vernichtet ist und der Kampf weitergeht, was zu erheblichen toxischen Nebenwirkungen führen würde.

Daher ist die Spezifität dieses Signalmoleküls entscheidend.

Da Krebszellen jedoch durch einen komplexen krebserregenden Prozess aus normalen Zellen entstehen, sind sie für den menschlichen Körper eher ein Teil von „uns selbst“ als ein „Feind“. Daher ist es tatsächlich sehr schwierig, „feindliche“ Signalmoleküle zu finden, die nur auf der Oberfläche von Krebszellen, nicht aber auf der Oberfläche normaler Zellen vorhanden sind.

Derzeit ist der klinische Erfolg der CAR-T-Therapie hauptsächlich bei Tumoren zu beobachten, die sich aus B-Zellen entwickelt haben, wie etwa B-ALL, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBL) und B-ALL. Dies liegt daran, dass mit der bestehenden Technologie modifizierte T-Zellen das B-Zell-Oberflächenantigen CD19 spezifisch erkennen können, wodurch sie alle B-Zellen im Körper des Patienten, egal ob krebsartig oder normal, als „Feinde“ einstufen und sie alle auf einmal eliminieren.

Auch wenn ein Mensch normale B-Zellen verliert, kann er überleben, und das stellt kein großes Problem dar.

Ohne normale Nervenzellen, Blutgefäßzellen, Hautzellen usw. wäre es ziemlich schmerzhaft. Dies ist einer der Gründe, warum CAR-T bei einigen Bluttumoren erfolgreich war, bei soliden Tumoren jedoch noch kein entscheidender Durchbruch erzielt wurde.

Kann die Anwendung der CAR-T-Therapie auf die Bekämpfung solider Tumore ausgeweitet werden? Dies erfordert eine Menge Forschungsarbeit.

In den letzten Jahren erfreuten sich die CAR-T-Therapie und die Immuntherapie großer Beliebtheit.

Der Erfolg der CAR-T-Therapie hat dazu geführt, dass immer mehr Menschen die Aussichten einer Immuntherapie erkennen. Das menschliche Immunsystem ist wirklich umfangreich und tiefgreifend. Neben T-Zellen gibt es noch weitere Arten von Immunzellen mit potentiellen Angriffsfähigkeiten, wie etwa NK-Zellen, Makrophagen usw.

Auf diesen Gebieten wird derzeit vielfach daran geforscht, wie man sie zur Krebsbekämpfung einsetzen kann. Wie können sie geheilt werden? Können sie verwendet werden? Ist es einfach zu bedienen? Wie benutzt man? Die Aussichten sind rosig, aber der Weg ist holprig. Warten wir es ab.

Bei Flut werden jedoch zwangsläufig Schlamm und Sand aufgewirbelt.

Beispielsweise beschäftigte sich dieser im September 2018 in Nature veröffentlichte Artikel [11] mit dem aktuellen Thema CAR-T/solide Tumoren. Es gelang ihm, die Popularität des Themas auszunutzen. Es wurde nicht nur in Nature veröffentlicht, sondern erhielt auch Kommentare und Empfehlungen von Nature und NEJM und erfreute sich eine Zeit lang großer Beliebtheit.

Bald stellte sich heraus, dass es zu einer großen Wiederverwendung von Daten kam, die Studie wurde zurückgezogen und es kam zu einem Skandal.

Dank des Selbstreinigungseffekts der Wissenschaft.

Allerdings dauert es oft eine gewisse Zeit, bis der Selbstreinigungseffekt der Wissenschaft greift. Seien Sie bis dahin beim Lesen von Literatur vorsichtig und beim Lesen von Nachrichten kritisch.

Verweise

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). Das Immunsystem schränkt die genetische Heterogenität innerhalb des Tumors stark ein. Wissenschaftliche Immunologie, 3(29).

[2] Cazaux, M., Grandjean, CL, Lemaître, F., Garcia, Z., Beck, RJ, Milo, I., ... & Bousso, P. (2019). Die Einzelzellbildgebung der CAR-T-Zellaktivität in vivo zeigt eine umfassende funktionelle und anatomische Heterogenität. Journal of Experimental Medicine, 216(5), 1038-1049.

[6] Rooney, C., & Sauer, T. (2018). Modellierung des Zytokinfreisetzungssyndroms. Naturmedizin, 24(6), 705-706.

[7] Giavridis, T., van der Stegen, SJ, Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A. & Sadelain, M. (2018). Das durch CAR-T-Zellen induzierte Zytokinfreisetzungssyndrom wird durch Makrophagen vermittelt und durch eine IL-1-Blockade gemildert. Naturmedizin, 24(6), 731-738.

[8] Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G., Falcone, L., Purevdorj, A., Genua, M., ... & Bondanza, A. (2018). Von Monozyten stammendes IL-1 und IL-6 werden in unterschiedlichem Maße für das Zytokin-Freisetzungssyndrom und die Neurotoxizität durch CAR-T-Zellen benötigt. Naturmedizin, 24(6), 739-748.

[10] Ruella, M., Xu, J., Barrett, DM, Fraietta, JA, Reich, TJ, Ambrose, DE, ... & Melenhorst, JJ (2018). Induktion einer Resistenz gegen die chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie durch Transduktion einer einzelnen leukämischen B-Zelle. Naturmedizin, 24(10), 1499-1503.

[11] Samaha, H., Pignata, A., Fousek, K., Ren, J., Lam, FW, Stossi, F., ... & Ahmed, N. (2018). Ein Homing-System zielt mit therapeutischen T-Zellen auf Hirntumore. Nature, 561(7723), 331-337.

Quellen

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). Das Immunsystem schränkt die genetische Heterogenität innerhalb des Tumors stark ein. Wissenschaftliche Immunologie, 3(29).

[3] https://www.ascopost.com/issues/january-25-2018/against-all-odds/

[4] https://www.thedailybeast.com/todays-aggressive-anti-cancer-therapies-wouldnt-exist-without-jesse-gelsinger

[5] https://emilywhiteheadfoundation.org/

[9] https://www.dana-farber.org/zelluläre-therapies-program/car-t-cell-therapy/faq-about-car-t-cell-therapy/