Neue Forschung von SCI! Schreiben Makrophagen das „Endspiel“ diabetischer Komplikationen neu?

Mit der kontinuierlichen Verbesserung des modernen Lebensstandards ist Diabetes allmählich zu einer globalen Gesundheitsherausforderung geworden, wobei Typ-2-Diabetes eng mit Fettleibigkeit verwandt ist. Periphere Neuropathie (DPN) ist eine häufige Komplikation von Typ-2-Diabetes. Es führt bei den Patienten nicht nur zu einem Verlust der Sinneswahrnehmung, sondern kann auch neuropathische Schmerzen verursachen, die ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Obwohl das Auftreten von DPN mit Faktoren wie Hyperglykämie und Dyslipidämie zusammenhängt, ist die Rolle der Entzündung bei der Pathogenese von DPN noch unklar.

In einer kürzlich in „Nature“ veröffentlichten Studie wurde ein Mausmodell verwendet, das durch eine fett- und fruktosereiche Ernährung (HFHFD) zu Fettleibigkeit und Prädiabetes führte. Dieses Modell kann den Zustand von Überernährung und Stoffwechselstörungen beim Menschen simulieren und ist eine ideale Plattform für die Untersuchung der Beziehung zwischen Entzündungen und DPN. Mithilfe dieses Modells zielt die Studie darauf ab, die Rolle der Entzündung bei der Pathogenese von DPN systematisch zu analysieren und weiter zu erforschen, wie Immunzellen daran beteiligt sind. Dies hilft uns nicht nur, den pathologischen Mechanismus der DPN umfassender zu verstehen, sondern liefert auch neue Ideen und Hinweise für die Entwicklung wirksamerer Behandlungsstrategien in der Zukunft.

Forschungsprozess

Zunächst fütterten die Forscher die Mäuse drei Monate lang mit einem HFHFD und führten verschiedene Tests durch. Die Ergebnisse zeigten, dass die Empfindlichkeit der Mäuse gegenüber thermischem Schmerz nach drei Monaten abnahm, die Verringerung der Hautnervenfasern jedoch erst sechs Monate später sichtbar wurde. Mithilfe fortschrittlicher Einzelzellsequenzierungstechniken fanden die Forscher heraus, dass CCR2-Makrophagen (ein bestimmter Typ von Immunzellen) in die Ischiasnerven von Mäusen eindrangen, bevor Nervenschäden auftraten. Diese Zellen ähnelten den durch Nervenverletzungen ausgelösten Makrophagen und zeigten Merkmale, die mit Neurodegeneration in Zusammenhang stehen, obwohl die Nerven nicht offensichtlich geschädigt waren.

Um die Rolle dieser Makrophagen bei diabetischer DPN zu erforschen, blockierten die Forscher die CCR2-Signalgebung mithilfe genetischer und pharmakologischer Ansätze. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hemmung der Aggregation dieser Makrophagen die thermische Hypoalgesie und den Verlust von Hautnerven bei Mäusen tatsächlich verschlimmerte. Darüber hinaus verschlimmerte das Fehlen eines Proteins namens Lgals3 auch die DPN-Symptome, was darauf hindeutet, dass diese Makrophagen bei fettleibigen prädiabetischen Mäusen eine schützende Wirkung auf die peripheren Nerven haben und durch das Lgals3-Protein dazu beitragen, die Nervendegeneration zu verzögern.

Forschungsergebnisse

1. Frühe Manifestationen der peripheren Neuropathie

Mäuse, die mit HFHFD gefüttert wurden, zeigten nach 3 Monaten eine anhaltende thermische Hypoalgesie, eine Verringerung der epidermalen kutanen Nervenfaserdichte war jedoch erst nach 6 Monaten erkennbar, was darauf hindeutet, dass Veränderungen der sensorischen Funktion auftreten, bevor Nervenschäden auftreten.

2. Rolle der Makrophagen

CCR2-Makrophagen drangen in die Ischiasnerven von Mäusen ein, bevor Nervenschäden auftraten. Diese Zellen ähnelten genetisch den durch Nervenschäden ausgelösten Immunzellen und zeigten Merkmale, die mit Neurodegeneration in Zusammenhang stehen. Dies deutet darauf hin, dass CCR2-Makrophagen an den frühen Stadien der Neurodegeneration beteiligt sein könnten.

3. Neuroprotektive Wirkung der Makrophagenrekrutierung

Als diese Aggregation durch eine genetische oder pharmakologische Blockierung der CCR2-Signalgebung gehemmt wurde, kam es bei den Mäusen zu einer Verschlechterung der neurologischen Funktion, was sich in einer erhöhten thermischen Hypoalgesie und einer beschleunigten Denervierung der Haut äußerte. Dies lässt darauf schließen, dass die Rekrutierung von Makrophagen eine schützende Wirkung auf periphere Nerven hat.

4. Die Rolle von Lgals3

Wenn den rekrutierten Makrophagen Lgals3 fehlte, verschlechterten sich die neurologischen Funktionen der Mäuse, was sich in einer erhöhten thermischen Hypoalgesie und einer beschleunigten Denervierung der Haut zeigte. Dies deutet darauf hin, dass das Gal-3-Protein in Makrophagen eine neuroprotektive Rolle spielt, insbesondere bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit und Funktion der Nervenenden.

Zukunftsaussichten

Diese Studie bietet neue Erkenntnisse zur Pathogenese der diabetischen peripheren Neuropathie und betont die zentrale Rolle von Entzündungen und Makrophagen beim Fortschreiten der Krankheit. Zukünftige Forschungen werden die komplexen Wechselwirkungen zwischen Immunzellen und ihre Auswirkungen auf die Gesundheit des Nervengewebes weiter erforschen und sich dabei auf die spezifischen Wirkungsmechanismen neuroprotektiver Moleküle wie Lgals3 konzentrieren, um eine theoretische Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zu legen. Man geht davon aus, dass therapeutische Ansätze auf der Grundlage der Makrophagenrekrutierung und der Lgals3-Signalgebung zu einem neuen Ansatz werden, um die diabetische periphere Neuropathie zu verlangsamen oder zu verhindern.

Diese Forschung hat das Geheimnis hinter der Krankheit gelüftet und nicht nur unser Verständnis des pathologischen Mechanismus vertieft, sondern auch den Patienten Hoffnung gegeben. Mit fortschreitender Forschung hoffen wir, präzisere und wirksamere Behandlungen entwickeln zu können, die den Patienten helfen, ihre Krankheiten loszuwerden und wieder ein gesundes Leben zu führen. Dies ist nicht nur ein wissenschaftlicher Fortschritt, sondern auch ein Schutz der menschlichen Gesundheit. Hoffen wir, dass diese Forschungsergebnisse möglichst bald in praktische klinische Anwendungen umgesetzt werden können, um unzähligen Patienten neues Leben zu schenken und das Leben zu verbessern!

Quellen:

Hakim S., Jain A., Adamson SS, et al. Makrophagen schützen vor dem Verlust sensorischer Axone bei peripherer Neuropathie[J]. Natur (2025).