Ein neues ursächliches Gen für hohe Myopie wurde entdeckt

Patienten mit starker Myopie (HM) machen 5,2 % der Weltbevölkerung aus und sind eine der Hauptursachen für Blindheit. Eine starke Myopie beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich. Genetische Faktoren spielen bei der Entstehung und Entwicklung von HM eine wichtige Rolle. Obwohl über mehrere pathogene Gene berichtet wurde, bleibt die Ursache bei mehr als der Hälfte der Patienten mit erblicher HM unklar. Daher wird die Identifizierung und Bestätigung der genetischen und molekularen Grundlagen von HM dazu beitragen, Leitlinien für eine frühzeitige Sehintervention und ein Augengesundheitsmanagement für diese Patienten bereitzustellen.

Kürzlich veröffentlichte die Forschungsgruppe um Professor Shi Yi vom Affiliated Hospital der University of Electronic Science and Technology of China und dem Sichuan Provincial People's Hospital eine Forschungsarbeit in Science China Life Sciences, in der sie LRRC46 als neues HM-Kandidaten-Pathogengen in der Han-chinesischen Bevölkerung identifizierte.

Die Forschungsgruppe von Professor Shi Yi rekrutierte eine HM-Familie aus der Han-chinesischen Bevölkerung mit autosomal-dominanter Vererbung. Durch Exomsequenzierung und erweiterte Probenüberprüfung fanden sie eine Nonsense-Mutation (C235T, p.Q79X) auf dem LRRC46-Gen, bei der es sich möglicherweise um die pathogene Mutation der Familie handelt. Das LRRC46-Gen befindet sich in der Region MYP5 (17q21-220), einem bekannten Myopie-Kopplungsort, und das von ihm kodierte Protein gehört zur Familie der Leucin-reichen Wiederholungsproteine ​​(LRR). Viele Mitglieder der LRR-Proteinfamilie sind wichtige Bestandteile der extrazellulären Matrix (ECM) und an der Synthese von Kollagenfasern beteiligt. Die Hornhaut und die Lederhaut sind die Gewebe mit dem höchsten Kollagenfasergehalt im Auge, und man geht davon aus, dass die Synthese/Anordnung ihrer Kollagenfasern eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Myopie spielt. In dieser Studie wurden mehrere technische Mittel eingesetzt, wie etwa die Analyse von Einzelzelldatensätzen des menschlichen Auges, die Lokalisierung der Gewebeschnittfärbung und die RT-PCR-Erkennung, um zu klären, dass das LRRC46-Protein sowohl in der Hornhaut als auch in der Sklera signifikant exprimiert wird. Gleichzeitig zeigten Lrrc46-Gen-Knockout-Mäuse (Lrrc46−/−) signifikante Myopiesymptome. Neben der verringerten Brechkraft und der erhöhten Achsenlänge waren auch mikrostrukturelle Anomalien an der Lederhaut und der Hornhaut sehr bedeutsam. Eine Transkriptomanalyse zeigte, dass die mit der Umgestaltung der extrazellulären Matrix verbundenen Signalwege erheblich verändert waren. Nachfolgende WB- und q-PCR-Experimente bestätigten auch, dass die Expression von Kollagen VIII (COL8A1), dem Kern des mit der ECM-Umgestaltung verbundenen Signalwegs, signifikant reduziert war. In-vitro-Experimentalstudien haben außerdem ergeben, dass das Herunterfahren von LRRC46 zu einer verringerten Expression von Kollagen VIII und zu Zytoskelettanomalien führt, was wiederum darauf hindeutet, dass der Verlust von LRRC46 das Auftreten und die Entwicklung von Myopie fördern kann, indem er die Kollagenbildung beeinflusst.

Abbildung 1. Stammbauminformationen von chinesischen Han-Chinesen mit schwerer Myopie und LRRC46-Genmutation.

Abbildung 2. Konstruktion, Identifizierung und phänotypische Analyse von Lrrc46-/- Mäusen.

Abbildung 3. Strukturelle Unterschiede zwischen der Sklera und der Hornhaut, beobachtet unter dem Elektronenmikroskop.

Diese Studie legt nahe, dass LRRC46 ein neues Kandidatengen für die Pathogenese von HM ist. Experimente mit Lrrc46−/−-Mäusen und -Zellen bestätigten, dass der Funktionsverlust dieses Gens die Kollagensynthese im Augengewebe beeinträchtigt, wodurch die biomechanische Struktur der Hornhaut und der Sklera allmählich verändert wird und somit das Auftreten und die Entwicklung von HM gefördert wird. Diese Studie unterstreicht die wichtige Rolle von LRRC46 in der Pathogenese der Myopie.

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Identifizierung von LRRC46 als neues Kandidatengen für hohe Myopie

DOI: 10.1007/s1142‍7-024-2583-6