Es gibt einen „Verräter“ unter uns! Das Nervensystem ist nicht nur ein Opfer von Krebs, sondern auch ein Führer

Das Nervensystem beeinflusst fast alle Gewebe des Organismus. Wenn es um Krebs geht, gingen Wissenschaftler lange davon aus, dass das Nervensystem betroffen ist. Allerdings hat die Forschung der letzten 30 Jahre ergeben, dass das Nervensystem aktiv an der Regulierung der Entstehung und Entwicklung bösartiger Tumore beteiligt sein kann. Dies ist 150 Jahre, nachdem erstmals der Zusammenhang zwischen Krebs und dem Nervensystem entdeckt wurde. Heute ist die Erforschung der Wechselwirkung zwischen Krebs und Nervensystem ein brandaktuelles Thema: die Krebsneurologie. Man hat herausgefunden, dass Krebszellen das Nervensystem nutzen können, um ihr Wachstum und ihre Ausbreitung zu fördern, und dass sie sogar die Funktion des Nervensystems verändern können, um eine für ihr Wachstum geeignete Mikroumgebung zu schaffen. Auf diesem Gebiet gibt es noch zu viele ungelöste Rätsel, was natürlich neue Möglichkeiten für die Krebsbehandlung mit sich bringt.

Verfasst von Gu Shuchen (Institut für Biowissenschaften, Zhejiang-Universität)

Krebs ist ein Sammelbegriff für bösartige Tumore und die Menschen werden oft blass, wenn sie darüber sprechen. Obwohl man seit 1912, als der Pariser Arzt Gaston Odin erstmals Krebszellen aus einem Tumor isolierte, mit der Erforschung des Krebses begonnen hat, ist das Gesamtbild der Krebserkrankung noch immer nicht vollständig entschlüsselt und wir können den Krebs noch nicht vollständig besiegen. Im letzten Jahrzehnt haben Wissenschaftler erkannt, dass Krebs nicht nur eine örtlich begrenzte Erkrankung ist, sondern ein systemisches Problem, das den gesamten Organismus betrifft: Krebszellen schaffen ein geeignetes Ökosystem, das ihnen hilft, zu wachsen und sich an neue Orte auszubreiten. Daher hatten Onkogene und das Tumormikroumfeld (gemeint sind Krebszellen und das sie umgebende Mikroumfeld, in dem sie existieren, einschließlich Immunzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und anderen Zelltypen) schon immer höchste Priorität in der Krebsforschung. Zwar kommt ihnen eine große Bedeutung bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs zu, diese ist jedoch unvollständig, da beispielsweise das Nervensystem lange Zeit außer Acht gelassen wurde.

Abbildung 1: 3D-Zellbildgebung zeigt, wie Nervenzellen (magenta) mit Krebszellen (grün) interagieren. Bildquelle: Referenz [6]

Zusammenhang zwischen Krebs und Nervensystem entdeckt

Aus neurologischer Sicht koordiniert das Gehirn alle chemischen Prozesse, die in unserem Körper stattfinden, und ist der Hauptregulator des Körpers. Das Gehirn sammelt Informationen über den Körper durch chemische Signale im Nervensystem und im Blutkreislauf, analysiert diese Informationen und überträgt chemische Signale über Neuronen an verschiedene Organe, Muskeln und Drüsen und beeinflusst so die Funktion dieser Gewebe und Organe. Das Nervensystem steuert alle Aktivitäten normalen Gewebes, wie Wachstum, Schrumpfung oder andere Prozesse. Auch Krebszellen benötigen diese Funktionen für ihre Entwicklung und sind logischerweise auch auf die Unterstützung des Nervensystems angewiesen.

Tatsächlich entdeckten Wissenschaftler schon sehr früh die Verbindung zwischen Krebszellen und Neuronen. Mitte des 19. Jahrhunderts beschrieb der französische Anatom und Pathologe Jean Cruveilhier einen Fall von Brustkrebs, der in die Hirnnerven eindrang, die für die Bewegung und Empfindung des Gesichts verantwortlich sind [1]. Die Krebszellen wandern um die Nerven herum und breiten sich dann aus. Er glaubte, das Phänomen sei ein Anzeichen für einen aggressiven Tumor und ein Zeichen für den schlechten Gesundheitszustand des Patienten. Dies war die erste Beschreibung einer perineuralen Invasion.

Doch lange Zeit danach glaubten Wissenschaftler und Ärzte, das Nervensystem sei ein „Opfer“ der Krebszellen, deren Struktur zerstört worden sei, und das Nervensystem diene passiv als Autobahn für den Transport der Krebszellen und der damit verbundenen Schmerzen. Erst Ende der 1990er Jahre begann Professor Gustavo Ayala, heute am University of Texas Health Science Center, diese Wechselwirkung eingehender zu untersuchen. Er entdeckte, dass Nerven nicht nur passive „Opfer“ sind, sondern aktiv nach Verbindungen mit Krebs suchen. Er legte Mäusenerven in eine Schale mit menschlichen Prostatakrebszellen und innerhalb von 24 Stunden begannen die Nerven, kleine Äste, sogenannte Neuronen, in Richtung der Krebszellen auszubilden. Sobald diese Neuronen mit Krebszellen in Kontakt kommen, bewegen sich die Krebszellen entlang der Nerven, bis sie den Nervenzellkörper erreichen[2] . Eine Studie aus dem Jahr 2008 ergab, dass Prostatakrebs mehr Nervenfasern (Axone) enthielt als gesunde Prostataproben [3]. Dies deutet darauf hin, dass Krebszellen das Nervensystem ausnutzen.

Infolgedessen begann die wissenschaftliche Gemeinschaft, der Beziehung zwischen dem Nervensystem und Krebs Aufmerksamkeit zu schenken. Eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass die Unterbrechung der Verbindung zwischen Krebszellen und Nervensystem die Krankheit bei Mäusen stoppen konnte . [4] In den folgenden Jahren zeigten zahlreiche Studien, dass das Gleiche bei Krebserkrankungen anderer Körperregionen, darunter Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Hautkrebs, geschah .[5]

Ein 2023 in Nature veröffentlichter Artikel mit dem Titel „Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival“ (Umgestaltung menschlicher neuronaler Schaltkreise bei Glioblastomen verringert die Überlebenschancen) zeigte, dass Krebszellen sich sogar mit neuronalen Schaltkreisen verbinden, direkt von Neuronen stimuliert werden und das Tumorwachstum fördern können[6]. Noch „schockierender“ ist die Tatsache, dass das bewusste Denken und die geistigen Aktivitäten des Menschen durch Sprachmechanismen (alles neuronale Aktivitäten) das Auftreten und die Entwicklung von Gliomen zu fördern scheinen.

Krebs und das Nervensystem Walzer

Mit der Entwicklung wissenschaftlicher und technologischer Mittel sind Forscher nach und nach hinter das Geheimnis der Wechselwirkung zwischen Krebs und Nervensystem gekommen. Sie fanden heraus, dass Krebszellen bei bestimmten Krebsarten nicht nur Signale aussenden können, um das Wachstum von Nervenfasern in Richtung der Krebszellen anzuregen, sondern dass sie sich auch vorhandene Nervenbahnen zunutze machen können, um den Krebszellen die Ausbreitung in andere Organe zu ermöglichen. Darüber hinaus können Krebszellen die Funktion von Nervenzellen beeinträchtigen und sogar ihren biologischen Zustand ändern, um sich an die Wachstumsbedürfnisse der Krebszellen selbst anzupassen. Wissenschaftler haben außerdem herausgefunden, dass Krebserkrankungen bestimmter Organe eine besondere Vorliebe für Nerven haben. Brust- und Prostatakrebszellen suchen beispielsweise nach Nerven, dringen in diese ein und breiten sich über diese aus, als gäbe es eine Art geheime Abmachung zwischen den Nervenenden und dem Tumor.

Es wurde festgestellt, dass Krebszellen das Nervensystem effektiv kapern, um ihr Wachstum auf drei Arten zu unterstützen: durch die Aussendung elektrischer Signale, durch die Herstellung direkter Verbindungen durch Neuronen und durch die Ausschüttung von Nervenwachstumsfaktoren.

Zwei 2019 im Magazin Nature veröffentlichte Artikel [7, 8] bestätigten beide, dass Gliomzellen eine elektrophysiologische Aktivität aufweisen. Sie können nicht nur elektrische Signale erzeugen, sondern auch elektrische Signale von Neuronen empfangen und darauf reagieren. Krebszellen nutzen diese elektrischen Signale, um ihr Wachstum, ihre Ausbreitung und ihre Metastasierung in andere Organe zu fördern. Gleichzeitig bestätigten diese Studien auch, dass Gliomzellen neuronales Verhalten nachahmen können, um synapsenähnliche Strukturen zu bilden und so eine direkte physische Verbindung mit dem Nervensystem herzustellen. Durch diese Tarnung können Krebszellen viele Signalmoleküle stehlen, die wiederum ihr eigenes Wachstum fördern. Krebszellen, die Neuronen imitieren können, kommen nicht nur in Gliomen im Gehirn vor, sondern auch bei Brustkrebs[9]. Andere Studien haben ergeben, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Energiemangel den Nervenwachstumsfaktor (NGF) absondern kann, der neuronale Axone zur Sekretion von Serin anregt und so die Bauchspeicheldrüsenkrebszellen mit Nährstoffen versorgt[10].

Abb. 2 Neuron-Gliom-Interaktionen im zentralen Nervensystem. Bildquelle: Referenz [5]

Zusätzlich zur „Entführung“ des Nervensystems durch Krebs kann das Nervensystem auch das Krebswachstum fördern, indem es eine für das Krebswachstum geeignete Mikroumgebung bereitstellt und die Überwachung des Immunsystems hemmt. Beispielsweise können von Nerven abgesonderte neurogene Faktoren wie der Nervenwachstumsfaktor (NGF) [11] und der vom Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) [12] direkt auf Krebszellen einwirken und deren Überleben und Ausbreitung fördern.

Die Invasion von Nervenfasern kann auch die Angiogenese fördern, den Krebszellen im Tumor mehr Nährstoffe zuführen und ihr Wachstum beschleunigen[13] . Einige von Nervenzellen abgesonderte Neurotransmitter und Neuropeptide, wie etwa Noradrenalin und Gamma-Aminobuttersäure (GABA), können die Aktivität von Immunzellen hemmen und ihren Angriff auf Krebszellen verringern. Dieser hemmende Effekt beschränkt sich nicht nur auf die lokale Immunantwort des Tumors, sondern beeinflusst auch den Immunstatus des gesamten Körpers, wodurch Krebszellen in einer relativ „sicheren“ Umgebung wachsen und sich ausbreiten können [12] . Unter chronischem Stress reguliert der Körper die Immunreaktion auch durch die Aktivierung des sympathischen Nervensystems. In diesem Zustand reagieren Immunzellen weniger stark auf Tumore, wodurch Bedingungen für das Wachstum von Krebszellen geschaffen werden [14].

Aber Nerven tragen nicht immer zum Krebswachstum bei. Da es verschiedene Arten des Nervensystems gibt und dieses unterschiedliche Funktionen erfüllt, sind seine Auswirkungen auf Krebs komplex und können sogar „widersprüchliches“ Verhalten aufweisen. So sind beispielsweise in der Bauchspeicheldrüse sympathische Nerven an einem Teufelskreis beteiligt, der das Wachstum von Krebszellen fördert, während parasympathische Nerven, die für die Funktion „Ruhe und Verdauung“ verantwortlich sind, chemische Botschaften senden, die das Fortschreiten der Krankheit verhindern[15] . Bei Magenkrebs haben parasympathische Nervensignale den gegenteiligen Effekt und fördern das Wachstum von Krebszellen [16] . Bei Prostatakrebs „helfen“ beide Nerventypen den Krebszellen, wobei die sympathischen Nerven in den frühen Stadien der Krebsentwicklung Unterstützung leisten, während die parasympathischen Nerven in den späteren Stadien die Ausbreitung der Krebszellen fördern [17]. Diese Studien legen nahe, dass jede Krebsart auf etwas unterschiedliche Weise mit dem Nervensystem interagiert und eine gezielte Untersuchung und Behandlung erfordert.

Hoffnung auf Behandlung

Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Krebs und Nervensystem hat wichtige Auswirkungen auf die Krebsbehandlung. Sie liefern nicht nur eine mögliche Erklärung für bestimmte aktuelle Phänomene wie etwa das „Chemo-Gehirn“ (womit sich Nebenwirkungen wie eine Verschlechterung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen bei Krebspatienten während einer Chemotherapie bezeichnen lassen), sondern, was noch wichtiger ist: Diese Studien können uns Ideen für die Entwicklung neuer Krebsbehandlungen liefern. Beispielsweise die Entwicklung von Medikamenten, die die Übertragung von Nervensignalen an Krebszellen blockieren und dadurch das Wachstum von Krebszellen hemmen; oder durch den Einsatz von Nervenblockaden oder chirurgischen Methoden, um die physische Verbindung zwischen Tumoren und Nervensystem zu trennen. Diese Methode hat Potenzial bei der Behandlung einiger Krebsarten gezeigt [18] . Auch einige existierende neurologische Medikamente, wie etwa β-Blocker und Antidepressiva, hemmten in Experimenten mit Mäusen das Wachstum von Krebszellen [18]. Die Entwicklung und Anwendung dieser Behandlungen geben Krebspatienten neue Hoffnung.

Während unser Verständnis der Wechselwirkung zwischen Krebs und Nervensystem immer tiefer wird, gibt es noch viele neue Bereiche zu erforschen: Wie unterschiedliche Krebszellen die Funktion von Nervenzellen gezielt regulieren und welche spezifischen Auswirkungen diese Regulierung auf das Fortschreiten von Krebs hat. Darüber hinaus wird der Einfluss des Nervensystems auf das Krebsmikroumfeld, insbesondere die Regulierung des Tumorimmunmikroumfelds durch das Nervensystem, ein weiterer wichtiger Bereich zukünftiger Forschung sein.

„Cancer Biography“ schrieb: „Jede Biografie ist mit dem Tod des Protagonisten konfrontiert. Ist also das Ende des Krebses in der Zukunft möglich? Ist es möglich, diese Krankheit für immer aus unserem Körper und der Gesellschaft auszurotten?“ Was die Zukunft der Krebsforschung angeht, gibt es zumindest einen Bereich, der dringend erforscht werden muss und der möglicherweise zu neuen Durchbrüchen bei der Bekämpfung von Krebs führen könnte.

Verweise

[1] Cruveilhier J. Maladies des nerfs. 2. Auflage, Teil 35. Paris: Baillière, 1835: 3.

[2] Ayala, GE et al. Prostata 49, 213–223 (2001).

[3] Ayala, GE et al. Klin. Krebsforschung. 14, 7593–7603 (2008).

[4] Magnon, C. et al. Science 341, 1236361 (2013).

[5] Mauffrey, P. et al. Nature 569, 672–678 (2019).

[6] Krishna, S. et al. Nature 617, 599–607 (2023).

[7] Venkatesh, HS et al. Nature 573, 539–545 (2019).

[8] Venkataramani, V. et al. Nature 573, 532–538 (2019).

[9] Zeng, Q. et al. Nature 573, 526–531 (2019).

[10] Banh RS, et al. Zelle. 25. November;183(5):1202-1218.e25 (2020).

[11] Lin H, et al. Mol Med Rep. Apr;23(4):288 (2021).

[12] Balood, M. et al. Nature 611, 405–412 (2022).

[13] Huang D, et al. Nat Cell Biol. Feb;24(2):230-241 (2022).

[14] Wentao Tian et al. Front Cell Dev Biol. 19. November;9:777018 (2021).

[15] Renz BW, et al. Cancer Discovery 8:1458–73 (2018).

[16] Zhao CM, et al. Sci Transl Med 6:250ra115 (2014).

[17] Magnon C, et al. Science 341:1236361 (2013).

[18] Winkler F. et al. Zelle. Apr 13;186(8):1689-1707 (2023).

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

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