Interview mit Yu Wenqiang: Geburt, Altern, Krankheit und Tod hängen nicht nur mit Genen zusammen, sondern werden auch durch die Epigenetik reguliert

Wie das Sprichwort sagt: „Eine Mutter bringt neun Söhne zur Welt, und jeder von ihnen ist anders.“

Es ist ersichtlich, dass die erworbene Umgebung einen tiefgreifenden Einfluss auf Kinder hat. Tatsächlich haben sogar eineiige Zwillinge die gleichen Gene, aber ihre Persönlichkeiten und körperlichen Merkmale sind oft sehr unterschiedlich. Dies hängt eng mit der Epigenetik zusammen. Darüber hinaus wirken sich unterschiedliche Essgewohnheiten und Lebensstile durch epigenetische Regulierung auch auf unsere Gesundheit aus.

Unser heutiger Interviewgast ist Professor Yu Wenqiang, Forscher am Institut für Biomedizinische Wissenschaften der Universität Fudan und stellvertretender Direktor des Instituts für Genomik und Epigenomik. Professor Yu Wenqiang ist in meinem Land ein hochrangiger Experte auf dem Gebiet der Epigenetik. Kürzlich hat er eine Monographie mit dem Titel „Epigenetik“ herausgegeben. Durch dieses Interview können wir erfahren, was Epigenetik ist. Mit welchen interessanten Lebensphänomenen hängt es zusammen? Wie beeinflusst die Epigenetik unsere Gesundheit und Krankheiten?

F: Können Sie erklären, was Epigenetik ist? Wie unterscheidet sie sich von der klassischen Genetik?

Yu Wenqiang: Kurz gesagt, die Epigenetik ist eine Brücke zwischen unserem Körper und der äußeren Umgebung.

Wenn es um Genetik oder Epigenetik geht, gibt es tatsächlich einige gute Beispiele zur Erklärung. Wir sagen zum Beispiel oft: „Wie man sät, so erntet man.“ Dies ist definitiv ein genetisches Problem. Ein weiteres Beispiel ist: „Ein Drache bringt einen Drachen zur Welt, ein Phönix bringt einen Phönix zur Welt und das Kind einer Maus wird Löcher graben.“ Dies kann auch als ein genetisches Problem angesehen werden.

Was die Genetik oder Epigenetik betrifft, denke ich, dass ein extremeres Beispiel die Unterschiede zwischen Genetik und Epigenetik erklären kann. Das Wort Epigenetik selbst heißt „Epigenetik“ und „epi“ bedeutet „auf etwas oben“.

Nehmen wir das extremste Beispiel – das Klonen von Menschen. Sie möchten sich selbst klonen. Nach dem Klonen sind Sie aus genetischer Sicht zwar derselbe Mensch, unterscheiden sich jedoch immer noch von Ihrem ursprünglichen Ich. Dies liegt daran, dass sich Ihr geklontes Ich möglicherweise in einer anderen Umgebung befand, als Sie ursprünglich im Mutterleib waren. Ihre Geburtsumgebung vor Jahrzehnten und Ihre neue Geburtsumgebung sind völlig unterschiedlich, und auch die Bildungsumgebung ist völlig unterschiedlich. Aus dieser Perspektive können Sie möglicherweise Ihre Gene klonen, sich selbst jedoch niemals.

Daher sagen wir manchmal, dass es in der Genetik um Dinge zwischen verschiedenen Arten geht, wie etwa Mäuse, die Mäuse gebären, und Affen, die Affen gebären. Aber wenn es um Epigenetik geht, können Sie aus individueller Sicht nur Sie selbst sein, und niemand sonst kann so sein wie Sie, selbst wenn er geklont ist.

Manche Leute sagen, dass Spinnen mit der Fähigkeit, Netze zu weben, geboren werden oder dass sie es lernen müssen? Nachdem die Spinne geboren ist, bringen wir sie an einen Ort, wo sie nicht sehen kann, wie andere Spinnen Netze weben, aber trotzdem ein Netz weben kann. Obwohl es nicht so schön ist wie andere, besitzt es dennoch die Fähigkeit, ein Netz zu weben. Viele Dinge, die sich zwischen den Arten unterscheiden, sowie einige angeborene Fähigkeiten sind genetisch bedingt.

Durch die Epigenetik können diese Fähigkeiten verändert und verfeinert sowie unterschiedlicher gemacht werden, sodass es sich um zwei völlig unterschiedliche Fähigkeiten handelt. Man kann sich die Genetik als die Unterschiede zwischen verschiedenen Arten vorstellen und die Epigenetik als die Ausformung der individuellen Unterschiede zwischen der gleichen Art, die wiederum sehr stark mit der Umwelt zusammenhängt.

Das Konzept der Epigenetik tauchte erstmals in den 1930er Jahren auf. Es bezieht sich auf die Auswirkungen der Umwelt auf Arten. Können beispielsweise die Eigenschaften, die durch die Umwelteinwirkung auf Pflanzen entstehen, vererbt werden? Später stellte man fest, dass solche Merkmale vererbt werden können, und leitete daher den Begriff „Epigenetik“ ab.

Tatsächlich wurde in der Epigenetik erstmals die Frage aufgeworfen, ob die Merkmale mancher Arten vererbt werden können, nachdem sie durch Umweltfaktoren verändert wurden.

F: Welche interessanten physiologischen Phänomene hängen mit der Epigenetik zusammen?

Yu Wenqiang: Es gibt tatsächlich viele Beispiele, anhand derer man über einige sehr wichtige Phänomene in der Epigenetik sprechen kann. In der Epigenetik gibt es beispielsweise ein sehr wichtiges Konzept des Gen-Imprinting. Warum erfordert die Geburt eines jeden von uns die Kombination der Gene von Vater und Mutter?

Aus genetischer Sicht liefert der Vater die Hälfte der DNA und die Mutter die Hälfte des genetischen Materials. Wenn zwei DNA-Kopien von verschiedenen Personen gleichzeitig bereitgestellt werden können, kann daraus ein biologisches Individuum werden. Die vom Vater oder die von der Mutter bereitgestellte DNA können identisch sein, ihre Epigenetik ist jedoch unterschiedlich, beispielsweise hinsichtlich der Genprägung. Einige Gene müssen vom Vater und einige Gene von der Mutter stammen. Obwohl die von Mama und Papa bereitgestellte DNA dieselbe ist, ist ihre Epigenetik unterschiedlich, sodass ein vollständiges Individuum entsteht.

Bei anderen Tieren, wie etwa Mäusen, können wir durch die Veränderung einiger epigenetischer Faktoren, wie etwa der Genprägung, eine Fortpflanzung durch Parthenogenese erreichen. Aber im Allgemeinen ist dies unter normalen physiologischen Bedingungen unmöglich. Die Gene beider Eltern müssen kombiniert werden. Obwohl das von Vater und Mutter bereitgestellte genetische Material dasselbe ist, sind seine epigenetischen Modifikationen unterschiedlich, sodass es zu verschiedenen Zeiten unterschiedliche Rollen spielt. Wenn bei dieser Epigenetik etwas schief geht, kann dies viele Krankheiten verursachen. Deshalb braucht ein Mensch für seine Geburt sowohl einen Vater als auch eine Mutter.

Es gibt ein weiteres sehr wichtiges Phänomen, das durch die Epigenetik erklärt werden kann. Die DNA in jeder unserer Zellen stammt tatsächlich von unseren Eltern. Die DNA von Leberzellen und Lungenzellen ist dieselbe, aber warum unterscheiden wir zwischen Leberzellen und Lungenzellen? Dies liegt nicht daran, dass ihre DNA unterschiedlich ist, sondern daran, dass die epigenetischen Modifikationen unterschiedlich sind. Dies erklärt auch, warum die Epigenetik wichtig ist.

Aus dieser Perspektive ist der Grund, warum jede Zelle in unseren menschlichen Geweben und Organen anders ist, die unterschiedliche epigenetische Regulierung, die unsere Zellen unterschiedlich macht.

Eine weitere Frage betrifft das Altern, beispielsweise: Warum altern Menschen langsam? Theoretisch können sich von der Geburt bis heute viele Gene verändern. Der menschliche Körper verfügt jedoch über 3 Milliarden Basenpaare und die Wahrscheinlichkeit einer Mutation sollte sehr gering sein. Die epigenetische Regulierung verändert sich ständig und spielt eine sehr wichtige Rolle.

F: Welche interessanten Phänomene in der Natur können durch die Epigenetik erklärt werden?

Yu Wenqiang: In der Natur gibt es zum Beispiel das Beispiel zwischen Arbeiterbienen und Bienenköniginnen. Die Bienenkönigin entsteht nach der Geburt der Arbeiterbiene. Wenn man sie mit Gelée Royale füttert, wird sie zur Bienenkönigin. Wenn Sie sie mit normalem Futter füttern, wird sie zu einer Arbeiterbiene. Auch aus ökologischer Sicht werden sich die Essgewohnheiten hinsichtlich Geschlecht und Funktion ändern.

Vor einiger Zeit untersuchte jemand die Geschlechtsbestimmung bei Arten. Wir sagen, dass das Geschlecht durch Chromosomen bestimmt wird. Männer haben Y-Chromosomen, Frauen nicht. Tatsächlich sind die Geschlechtswechsel einiger Arten etwas ganz Besonderes. Beispielsweise können Schildkröten je nach Temperatur ihr Geschlecht ändern.

Frage: Die Epigenetik ist eng mit der Frühdiagnose und Behandlung von Krankheiten verbunden. Wie können wir die Epigenetik besser nutzen, um Krankheiten frühzeitig zu erkennen und zu behandeln?

Yu Wenqiang: Hier handelt es sich eigentlich um eine Frage der Anwendung der Epigenetik. Ich habe beispielsweise gerade über epigenetische Modifikation gesprochen, die Genmethylierung, Histonmodifikation, nicht-kodierende RNA und andere Aspekte umfasst. Tatsächlich spielt die Epigenetik im Hinblick auf das Stadium des Krankheitsauftretens eine wichtige Rolle, und epigenetische Phänomene sind reversibel. Wenn es erst einmal zu einer genetischen Mutation gekommen ist, ist es sehr schwierig, das Gen zu verändern. Epigenetische Prozesse, darunter Genmethylierung und Histonmodifikation, entstehen jedoch durch Eingriffe in die äußere Umgebung und sind reversibel, was uns ein sehr wichtiges Mittel und eine wichtige Methode zur Behandlung bietet.

Darüber hinaus sagen wir oft, dass die epigenetische Vererbung früh oder sehr früh erfolgen kann. Unser Verständnis einer Krankheit kann anhand der Morphologie betrachtet werden. Nehmen wir beispielsweise einen Tumor als Beispiel: Im frühesten Stadium der Tumorkarzinogenese kann es zu einigen Veränderungen kommen. Später, wenn der Tumor das Stadium der Metastasierung erreicht, kommt es zu zahlreichen Änderungen seiner epigenetischen Modifikation, und im Metastasierungsstadium kommt es erneut zu zahlreichen Änderungen. Wie dem auch sei, die Epigenetik durchzieht den gesamten Prozess der Tumorentwicklung.

Eine frühzeitige Diagnose ist für die Krebsbehandlung sehr wichtig. Bei frühzeitiger Diagnose ist die 5-Jahres-Überlebensrate höher. Vor kurzem wurde eine ultrafrühe Diagnose entwickelt, die eine Diagnose der Krankheit ermöglicht, bevor sie von der Pathologie als Tumor eingestuft wird. Die Fünfjahresüberlebensrate ist sowohl in China als auch im Ausland sehr hoch.

Die Fünfjahresüberlebensrate bei Krebs beträgt in China etwa die Hälfte derjenigen in den USA. Wird der Krebs im Ultrafrühstadium, also im Frühstadium der Krebserkrankung, diagnostiziert, ist die Fünfjahresüberlebensrate sehr hoch.

Aus der Perspektive der Epigenetik und der Ultrafrühdiagnose wissen wir, dass es bei manchen epigenetischen Faktoren zu Veränderungen in den Genen gekommen sein könnte. Aus dieser Perspektive sind die Pan-Krebs-Marker, die wir kürzlich entwickelt haben, sehr interessant. Sie können tatsächlich bereits in den frühesten Stadien des Tumors nachgewiesen werden. Am Beispiel von Gebärmutterhalskrebs werden sowohl niedriggradige als auch hochgradige Läsionen als präkanzeröse Läsionen bezeichnet. Niedriggradige Läsionen können sich jedoch häufig wieder normalisieren, während hochgradige Läsionen eine hohe Wahrscheinlichkeit haben, sich zu Tumoren zu entwickeln.

Wir haben festgestellt, dass sich die Methylierung bei hochgradigen Läsionen tatsächlich ändert. Mit anderen Worten: Durch diese Tests können wir frühzeitig Warnungen generieren, bevor der Tumor auftritt, und die Diagnose kann sehr wichtig sein.

Darüber hinaus wird die Arzneimittelentwicklung durch einige Maßnahmen zur Frühdiagnose erleichtert. Da die Epigenetik von Natur aus reversibel ist, kann sie durch ortsspezifische Methylierung entfernt werden. Alternativ werden einige aktuelle epigenetische Medikamente, wie etwa einige HDAC-, Acetylase- und Deacetylase-Hemmer sowie DNA-Methylierung und Demethylase, als Medikamente bei Krankheiten wie MDS und myelodysplastischem Syndrom eingesetzt.

Möglicherweise müssen wir im Hinblick auf eine frühzeitige Diagnose der Krankheit noch mehr tun, und ich denke, auch im Hinblick auf die Behandlung wird noch mehr Arbeit nötig sein. Wir hoffen, dass es mehr Methoden und Technologien für die Frühdiagnose von Krankheiten und auch für einige Behandlungen von Krankheiten geben wird.

F: Derzeit entwickeln viele Pharmaunternehmen epigenetische Medikamente. Können Sie uns mehr darüber erzählen?

Yu Wenqiang: Aus der Perspektive epidemiologischer Medikamente handelt es sich bei Medikamenten zur Genmethylierung, wie beispielsweise einigen Methylasehemmern, um eine Demethylierung des gesamten Genoms. Ich denke, dass die ortsspezifische Demethylierung eine zukünftige Richtung ist.

Darüber hinaus umfasst der Bereich der Histonmodifikation das von Professor Shi Yang entdeckte LSD1 sowie verschiedene Enzyme wie Histonmethylasen, Demethylasen, Acetylasen und Deacetylasen. Unter ihnen sind Medikamente, die auf Methylasen und Demethylasen abzielen, in der Entwicklung, und es gibt wahrscheinlich noch kein Medikament auf dem Markt.

Allerdings werden Medikamente wie Acetylase und Deacetylase tatsächlich in der klinischen Praxis eingesetzt, und Medikamente zur gezielten Methylierung oder Demethylierung könnten in Zukunft sinnvoller sein.

Andererseits arbeiten viele Unternehmen an RNA-Medikamenten. Als beispielsweise siRNA-Moleküle auftauchten, dachte jeder, man könne aus siRNA Medikamente herstellen, doch nach langer Zeit stellten sich viele Probleme ein.

Nach dem Aufkommen der RNA-Impfstoffe wurde dieses Problem tatsächlich gelöst, sodass RNA-Medikamente in letzter Zeit sehr beliebt sind. Zunächst bestand für uns die beste Methode, chemische Medikamente einzusetzen, darin, niedermolekulare Medikamente zu testen und einen Krankheitsscreen durchzuführen. Bei RNA-Medikamenten ist das jedoch anders. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass auch im Bereich der Protein- und Antikörpermedikamente noch viel Arbeit geleistet werden muss.

Ich bin davon überzeugt, dass Medikamente auf Basis kleiner Nukleinsäuren die dritte Generation von Medikamenten darstellen und die Richtung der zukünftigen Medikamentenforschung vorgeben. Dies liegt daran, dass die einfachste Methode zur Entwicklung von Medikamenten auf Basis kleiner Nukleinsäuren die Basenpaarung ist. Bei der Paarungsmethode geht es lediglich darum, ein gutes Ziel zu finden und es dann zu liefern. Daher glaube ich, dass Medikamente auf Basis kleiner Nukleinsäuren in Zukunft eine sehr wichtige Richtung sein könnten. Ich bin davon überzeugt, dass unsere aufstrebenden heimischen Industrien, unsere Wissenschaftler und unsere Industriezweige diese aktuellen guten Chancen bei vielen Krankheiten nutzen und viel bewirken können.

Die Epigenetik ist eines der aufstrebenden Fachgebiete, das in meinem Land relativ früh entwickelt wurde und international nicht im Nachteil ist. Wenn wir es tun, wird es nicht schlimmer sein als das, was wir im Ausland tun. Daher hoffe ich, dass alle mehr in die Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln auf Basis kleiner Nukleinsäuren investieren und ihrer Entwicklung mehr Aufmerksamkeit schenken. Vielleicht können wir ein Medikament mit chinesischen Eigenschaften herstellen, das bei bestimmten Krankheiten sehr wirksam ist.

Dieser Artikel ist eine vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützte Arbeit

Interviewpartner: Yu Wenqiang, Forscher, Institut für Biomedizinische Wissenschaften, Fudan-Universität

Interviewer: Ye Shuisong, Chefredakteur von Deep Science

Gutachter: Tao Ning, Assoziierter Forscher, Institut für Biophysik, Chinesische Akademie der Wissenschaften

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.