Lassen Sie uns anhand des extremen Todesfalls durch falsche Dosierung über die Vergangenheit und Gegenwart von Methotrexat sprechen

Ereignisrückblick: Zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis infundierte der Arzt dem Patienten am 5. und 12. Dezember 2019 intravenös 400 mg Methotrexat. Nach der Anwendung von Methotrexat entwickelte der Patient eine schwere Knochenmarksuppression, Granulozytopenie, eine Verschlimmerung der Infektion, einen septischen Schock und starb schließlich an Atem- und Kreislaufversagen. Die übliche Dosis Methotrexat zur Behandlung von rheumatoider Arthritis beträgt 10 bis 15 mg, die einmal wöchentlich oral eingenommen werden.

Methotrexat war ursprünglich ein Antitumormittel. In den letzten Jahren wurde es in nationalen und internationalen Leitlinien als Ankermedikament für rheumatoide Arthritis aufgeführt. Das heißt, solange eine rheumatoide Arthritis diagnostiziert wird und keine Kontraindikationen für das Medikament vorliegen, kann Methotrexat zur Behandlung eingesetzt werden.

Wie hat sich die Indikation von Methotrexat also von der Verwendung als Antitumormittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis entwickelt? Warum kommt es aufgrund falscher Dosierungen zu tödlichen medizinischen Unfällen?

Bevor wir uns mit dem Thema befassen, lassen Sie uns einen Blick auf die Behandlungsgeschichte der akuten Leukämie im Kindesalter werfen.

Akute Leukämie bei Kindern ist die häufigste Krebsart im Kindesalter. Leukämie wird durch Veränderungen im Gewebe verursacht, das im Knochenmark weiße Blutkörperchen produziert. In den 1940er Jahren wurde entdeckt, dass Folsäure die Tumorausbreitung fördern kann. Dr. Sidney Farber vom Boston Children's Hospital war entschlossen, diese Krankheit zu besiegen und schlussfolgerte aus den damals verfügbaren Beweisen, dass es möglich sein könnte, den Patienten Folsäureanaloga zu verabreichen, um die eigentlichen Folsäurebestandteile zu antagonisieren und so das Wachstum von Tumoren aufgrund von Folsäuremangel zu verhindern. Im Jahr 1947 erhielt Dr. Farb vom Lederle-Labor den Folatsynthesehemmer Aminopterin und begann mit klinischen Versuchen. Die klinische Studie verlief erfolgreich: Bei 10 von 16 Personen verbesserte sich der Krebszustand nach der Einnahme des Medikaments, einige Tumore verschwanden sogar.

Die Ergebnisse von Dr. Farb wurden in der führenden medizinischen Fachzeitschrift, dem New England Journal of Medicine, veröffentlicht. Dies ist das erste Mal in der Geschichte, dass ein von Menschen entwickeltes Medikament akute lymphatische Leukämie heilen konnte.

In den 1950er Jahren gab es keine wirksame Behandlung für rheumatoide Arthritis. Nachdem Dr. Gubner die Literatur zu Aminopterin zur Behandlung von Tumoren gelesen hatte, spekulierte er, dass Aminopterin die Vermehrung von Tumorzellen hemmen kann und Studien außerdem gezeigt haben, dass geringe Dosen Methotrexat die Vermehrung von Lymphozyten hemmen und entzündungshemmend wirken können. Rheumatoide Arthritis ist zudem eine Immunerkrankung, die durch eine übermäßige Aktivierung von Lymphozyten verursacht wird. Warum also nicht einen anderen Ansatz wählen und Aminopterin zur Behandlung von rheumatoider Arthritis einsetzen?

Im Jahr 1951 versuchte Dr. Gubner, sechs Fälle von rheumatoider Arthritis und Psoriasis mit Aminopterin zu behandeln. Aufgrund der schweren Nebenwirkungen wurde Aminopterin jedoch bald durch sein Derivat Methotrexat ersetzt. Im Jahr 1971 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Methotrexat die offizielle Zulassung zur Behandlung von Psoriasis. Damit wurde Methotrexat erstmals offiziell zur Behandlung von Rheuma zugelassen.

Interessanterweise befinden sich bereits mehr als ein Dutzend Folsäure- oder Methotrexat-Analoga in der klinischen Erprobung und spielen eine wichtige Rolle im Antitumorbereich, doch nur Methotrexat hat eine antirheumatische Wirkung. Dies unterscheidet sich von unserem bisherigen Verständnis der Struktur und Wirksamkeit von Arzneimitteln. Beispielsweise haben blutdrucksenkende Medikamente wie Dipine und Sartane, Lipidsenker wie Statine und Schlaftabletten wie Zolam alle eine ähnliche Arzneimittelstruktur und ihre Indikationen sind im Allgemeinen ähnlich. Die Unterschiede liegen im Allgemeinen in der Wirkdauer, der Wirksamkeit und dem Arzneimittelstoffwechsel.

Obwohl das verbesserte Methotrexat deutlich weniger toxische Nebenwirkungen hat als das bisherige Methotrexat, handelt es sich letztlich immer noch um ein Chemotherapeutikum. Die gemeinsamen Merkmale dieser Art von Arzneimitteln sind im Wesentlichen die hemmende Wirkung auf die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks. Der oben erwähnte medizinische Unfall bestand darin, dass der Arzt irrtümlicherweise zwei Dosen Antitumormittel (400 mg pro Woche) zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis verwendete. Die Behandlungsdosis für rheumatoide Arthritis beträgt 10 mg pro Woche, und die beiden Dosen unterscheiden sich um das 40-fache. Das Fatale daran ist, dass der Patient bereits alt (82 Jahre) war und an mehreren chronischen Krankheiten und einer Lungeninfektion litt. Nach dem Medikationsfehler entwickelte er eine Knochenmarksuppression und einen starken Rückgang der weißen Blutkörperchen. Das Notfallmedikament Calciumfolinat wurde nicht rechtzeitig eingesetzt, was zu einem Fortschreiten der ursprünglichen Erkrankung führte und zur Tragödie führte.

Da Methotrexat Risiken birgt, warum wird es im Konsens zur Behandlung von rheumatoider Arthritis im In- und Ausland in den letzten Jahren immer noch als Medikament der ersten Wahl empfohlen?

Methotrexat ist das am häufigsten verwendete Medikament zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen und wird häufig zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Eine europäische und amerikanische Umfrage ergab, dass die durchschnittliche Nutzungsrate von Methotrexat zur Behandlung von rheumatoider Arthritis 83 % beträgt, während die aktuelle durchschnittliche Nutzungsrate in meinem Land 55,9 % beträgt. Methotrexat ist bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis wirksam und wird gut vertragen. Etwa 66 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis können die Zielbehandlungsanforderungen für rheumatoide Arthritis mit Methotrexat allein oder in Kombination mit anderen herkömmlichen synthetischen DMARDs (krankheitsmodifizierende Antirheumatika) erreichen. Metaanalysen zeigen, dass Methotrexat anderen herkömmlichen synthetischen DMARDs bei der Linderung von Arthritissymptomen, der Verringerung von Behinderungen und der Verzögerung radiologischer Strukturschäden überlegen ist. Mehrere parallele kontrollierte Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die zuvor keine DMARDs erhalten haben, die Wirksamkeit von Methotrexat der von oft teuren Biologika ähnelt.

Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Methotrexat dazu beitragen kann, die Sterblichkeitsrate aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu senken und die Überlebenszeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis zu verlängern. Studien an der chinesischen Bevölkerung haben gezeigt, dass die wöchentliche Einnahme von niedrig dosiertem Methotrexat weniger Nebenwirkungen und eine bessere Langzeitverträglichkeit mit sich bringt. Eine Metaanalyse von Studien zur Bewertung der Sicherheit bei rheumatoider Arthritis zeigte, dass während der 5- bis 12-jährigen Nachbeobachtung die Abbruchrate von Methotrexat aufgrund von Nebenwirkungen signifikant niedriger war als bei Sulfasalazin, Goldpräparaten und Penicillamin, jedoch etwas höher als bei Hydroxychloroquin.

Es ist zu beachten, dass es für rheumatoide Arthritis bislang keine spezifische Behandlung gibt und eine vollständige Heilung nicht möglich ist. Glauben Sie keiner Werbung, die behauptet, rheumatoide Arthritis zu heilen. Der aktuelle Schwerpunkt der Behandlung liegt weiterhin auf der Verbesserung der Gelenksymptome, der Vorbeugung von Gelenkdeformationen, der Wiederherstellung der Gelenkfunktion, der Verzögerung des Krankheitsverlaufs und der Verringerung von Komplikationen.

Um arzneimittelbedingte Schäden zu reduzieren, sollten bei der Anwendung von Methotrexat folgende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden :

1. Methotrexat wird einmal wöchentlich zur Behandlung von rheumatoider Arthritis angewendet. Unsachgemäßer Gebrauch kann zu tödlicher Toxizität führen. Während der Methotrexat-Behandlung wird eine Folsäure-Ergänzung von 5 mg pro Woche empfohlen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu verringern.

2. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Methotrexat-Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer im gebärfähigen Alter sollten während der Methotrexat-Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

3. Wenn während der Einnahme des Medikaments Erbrechen, Durchfall oder Stomatitis auftreten, wird empfohlen, zu einem Nachuntersuchungstermin ins Krankenhaus zu gehen, um zu überprüfen, ob die Ursache das Medikament ist.

4. Regelmäßige Nachuntersuchungen: Blutbild, Leberfunktion und Nierenfunktion können zu Beginn der Behandlung alle 1 bis 1,5 Monate kontrolliert werden. Nachdem die Medikamentendosis stabil ist, kann die Überwachungszeit schrittweise auf einmal alle 3 Monate verlängert werden.

5. Bitte gehen Sie in eine reguläre medizinische Einrichtung und nehmen Sie die Medikamente unter ärztlicher Anleitung ein.

Autor: Chen Ye, Liu Yanping, Dong Yafen