Das „Shanghai-Rezept“ für akute Promyelozytenleukämie: Arsentrioxid und All-trans-Retinsäure

Am 6. September 2020 gewannen Professor Zhang Tingdong vom First Affiliated Hospital der Harbin Medical University und Professor Wang Zhenyi von der Shanghai Jiao Tong University den „Life Science Award“ des Future Science Award 2020 für ihre Entdeckung der therapeutischen Wirkung von Arsentrioxid und all-trans-Retinsäure auf akute Promyelozytenleukämie.

Arsentrioxid, auch als Arsen bekannt, ist ein Gift, das wir häufig in Kostümdramen und Kampfkunstromanen sehen. All-trans-Retinsäure ist ein gängiges dermatologisches Arzneimittel. Wie kommt es, dass diese beiden scheinbar völlig unabhängigen Medikamente mit der Behandlung von Leukämie in Zusammenhang stehen?

Um diese Frage zu beantworten, müssen wir zunächst wissen, um welche Art von Erkrankung es sich bei der akuten Promyelozytenleukämie handelt. Aber vorher müssen wir darüber sprechen, was Leukämie ist.

1. Was ist akute Promyelozytenleukämie?

1. Leukämie

Leukämie, auch „Blutkrebs“ genannt, wird wie andere Krebsarten durch eine übermäßige Vermehrung erkrankter Zellen verursacht. Der einzige Unterschied besteht darin, dass es sich bei diesen erkrankten Zellen um weiße Blutkörperchen im Blut handelt. Je nach Differenzierungs- und Reifegrad der Leukämiezellen und dem natürlichen Krankheitsverlauf wird Leukämie in zwei Hauptkategorien unterteilt: akute und chronische Leukämie. Nach der Art der erkrankten Zellen kann man Leukämie in myeloische und lymphatische Leukämie unterteilen.

2. Akute Promyelozytenleukämie

Die akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine spezielle Form der akuten myeloischen Leukämie. Wie der Name schon sagt, ist APL eine Leukämie, die durch Läsionen der Promyelozyten verursacht wird. Eine Knochenmarkuntersuchung der Patienten kann eine abnorme Proliferation von Promyelozyten aufdecken. Promyelozyten sind das frühe Stadium der Granulozytendifferenzierung. Bei normaler Differenzierung werden sie zu Eosinophilen, Neutrophilen oder Basophilen, gehören zu den weißen Blutkörperchen im Blut und schützen den Körper vor Infektionen.

Abbildung 1: Promyelozyten bei Patienten mit APL

3. Klinische Manifestationen der akuten Promyelozytenleukämie

Zusätzlich zu den allgemeinen klinischen Manifestationen anderer Arten akuter Leukämie, wie Anämie, Fieber, Hepatosplenomegalie, Gingivahyperplasie usw., weisen APL-Patienten auch abnorme Promyelozyten im Körper auf, die zu einer Abnahme der Blutplättchen im Blut und damit zu Blutungen führen. Darüber hinaus können sie auch gerinnungsfördernde Substanzen freisetzen, die zu einer disseminierten intravaskulären Gerinnung führen. Daher sind die klinischen Manifestationen von APL schwerwiegend und es kann während der Anfangs- und Einleitungsbehandlung zu Blutungen oder Embolien kommen, die zum Tod führen.

2. Wie wird akute Promyelozytenleukämie behandelt?

Die Forschungen von Professor Zhang Tingdong zu Arsen und die Forschungen von Professor Wang Zhenyi zu all-trans-Retinsäure haben die Heilungsrate von APL auf 90 % erhöht. Dank der weit verbreiteten Verwendung dieser beiden Medikamente ist APL mittlerweile eine Leukämie, die grundsätzlich ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation geheilt werden kann. Wie erzielen diese beiden Methoden solch bedeutende therapeutische Wirkungen? Die Antwort liegt in unserem Verständnis der molekularen Mechanismen der APL-Pathogenese.

1. Pathogenese der akuten Promyelozytenleukämie

Wie wir alle wissen, gibt es im menschlichen Körper 23 Chromosomenpaare, die alle genetischen Informationen des menschlichen Körpers tragen. Wenn die Chromosomen 15 und 17 brechen und sich verschieben, verschmilzt das PML-Gen auf Chromosom 15 mit dem Retinsäurerezeptor-α-Gen (RARα) auf Chromosom 17 und es entsteht das PML/RARα-Fusionsgen. Dadurch können sich die Zellen nicht mehr normal differenzieren und vermehren sich abnormal. Dadurch akkumulieren sich im Knochenmark eine große Zahl abnormaler Promyelozyten, was zu APL führt. Daher ist diese Mutation der Chromosomen 15 und 17 auch zu einem wichtigen Marker für den APL-Test geworden.

Die Pathogenese der APL: Fusion des PML-Gens und des RARα-Gens

Daher kann die Behandlungsmethode dieser Krankheit neben der Verwendung von Chemotherapeutika zur Abtötung von Krebszellen auch in der Verwendung von Medikamenten zur Hemmung des PML/RARα-Fusionsproteins bestehen. Dadurch können sich die Zellen „erneuern“, normal neu differenzieren und ihre übermäßige Proliferation hemmen, wodurch sich der Zustand verbessert.

2. Erforschung von Medikamenten zur Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie

In den frühen Stadien wurde 6-Mercaptopurin zur Behandlung von APL eingesetzt, die Remissionsrate dieser Therapie ist jedoch niedrig. Nach der Umstellung der Behandlung auf Daunorubicin im Jahr 1973 verbesserte sich die Remissionsrate bis zu einem gewissen Grad. Daunorubicin selbst hat jedoch erhebliche Nebenwirkungen und wird von manchen Patienten nicht gut vertragen.

In den 1970er Jahren entdeckte Professor Zhang Tingdong bei seinen Forschungen zur Behandlung von Leukämie mit „Krebsling Nr. 1“, basierend auf einem Volksrezept, dass das in dem Rezept enthaltene Arsentrioxid bei der Behandlung von APL besonders wirksam war. In den 1980er Jahren entdeckte Professor Wang Zhenyi bei der Untersuchung ausländischer Literatur und wiederholten Experimenten, dass all-trans-Retinsäure ein sehr wirksames Medikament zur Behandlung von APL ist. Im Jahr 1993 begannen die Teams von Wang Zhenyi und Zhang Tingdong mit einer gemeinsamen Forschung. Sie fanden heraus, dass die kombinierte Anwendung von Arsentrioxid und einer All-trans-Retinsäuretherapie die vollständige Remissionsrate der Patienten signifikant erhöhen kann, was dem berühmten „Shanghai-Regime“ zur Behandlung von APL entspricht.

(III) Molekulare Mechanismen von Arsentrioxid und all-trans-Retinsäure bei der Behandlung von APL

Im Laufe der Forschung hat man herausgefunden, dass die molekularen Mechanismen von Arsentrioxid und All-trans-Retinsäure bei der Behandlung von APL ähnlich sind. Sie können beide an das PML/RARα-Fusionsprotein binden, das fälschlicherweise im Körper von APL-Patienten produziert wird, wodurch dieses Fusionsprotein unwirksam wird und abgebaut wird. Auf diese Weise wird die übermäßige Vermehrung der erkrankten Promyelozyten gestoppt und es kommt zu einer normalen Differenzierung, wodurch ihre Zahl abnimmt und sich die Symptome bessern.

Chinesische Wissenschaftler, insbesondere Professor Zhang Tingdong und Professor Wang Zhenyi, haben große Beiträge zur Heilung der akuten Promyelozytenleukämie geleistet. Bis heute sind Arsentrioxid und All-trans-Retinsäure die Standardmedikamente zur Behandlung von APL weltweit, und diese Therapie hat vielen Patienten das Leben gerettet.

Quellen:

[1] Die Liste der Gewinner des Future Science Prize 2020 wurde bekannt gegeben. Ausgezeichnet wurden Zhang Tingdong, Wang Zhenyi, Lu Ke und Peng Shige. Offizielle Website des Future Science Prize. 06.09.2020

[2] Zhong Gansheng (Hrsg.). Chinesische Materia Medica[M]. 4. Auflage. Peking: China Traditional Chinese Medicine Press, 2016.8:457

[3] Jin Peiying. Anwendung von all-trans-Retinsäure in der topischen Behandlung von Hautkrankheiten[J]. Journal of Clinical Dermatology, 1999, 028(001):62-64.

[4] Ge Junbo, Xu Yongjian. Innere Medizin[M]. 9. Auflage. Peking: People's Medical Publishing House, 07.2018: 568 Seiten.

[5] Abteilung für Hämatologie der Chinesischen Ärztevereinigung, Abteilung für Hämatologie der Chinesischen Ärztevereinigung. Chinesische Leitlinien zur Diagnose und Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie (Ausgabe 2018) [J]. Chinesisches Journal für Hämatologie, 2018, 39(3): 179-183.

[6] Hu Xuelian, Zhao Yong. Regulationsmechanismus der Entwicklung und Differenzierung von Neutrophilen[J]. Chinesisches Journal für Mikrobiologie und Immunologie, 2013, 33(5): 385-392.

[7] Chang Wenlu. Klinische Merkmale und Analyse der therapeutischen Wirksamkeit von 51 Fällen akuter Promyelozytenleukämie[D]. Akademie der Militärwissenschaften, 2018.

[8] Zhong Shaodong, Cai Xiaoyan. Pathogenese und Behandlungsverlauf der akuten Promyelozytenleukämie[J]. Anhui Medicine, 2011(03):277-280.

[9]de Thé H, Pandolfi PP, Chen Z. Akute Promyelozytenleukämie: Ein Paradigma für eine auf Onkoproteine ​​ausgerichtete Heilung. Krebszelle. 2017;32(5):552-560.

[10]Coombs CC, Tavakkoli M, Tallman MS. Akute Promyelozytenleukämie: Wo haben wir angefangen, wo stehen wir jetzt und die Zukunft. Blood Cancer J. 2015;5(4):e304.

[11] Rao Yi, Li Runhong, Zhang Daqing. Gift in Medizin verwandeln: Die Entdeckung der therapeutischen Wirkung von Arsentrioxid auf akute Promyelozytenleukämie[J]. Chinesische Wissenschaft, 2013, 043(008): S.700-707.

[12] Die Geschichte hinter dem „Shanghai-Plan“ zur Behandlung von Leukämie. Xinhuanet. 13.03.2012