Das Wundermittel, das todkranke Katzen rettet, könnte das wahre Spezialmittel zur Behandlung von COVID-19 sein

Gilead verfügt über eine Verbindung, die leichter zu synthetisieren ist und sich in Tiermodellen als wirksam gegen das Coronavirus erwiesen hat. Es könnte sogar wirksamer sein als Remdesivir. Warum es nicht nutzen?

Idobon, Xian Jie/Text

Es gibt eine Krankheit auf der Welt, die Katzenbesitzer in Angst und Schrecken versetzt: die Feline Infektiöse Peritonitis (FIP), auch bekannt als FIP. Es handelt sich um eine Krankheit, die durch Katzen verursacht wird, die mit dem felinen Coronavirus (FCOV) infiziert sind. Fast alle Katzen sterben daran und der Tod ist sehr elend. Jahrzehntelang waren Tierärzte diesem Problem hilflos ausgeliefert und hatten keine andere Wahl, als kranke Katzen einzuschläfern. Erst vor fünf Jahren entdeckte ein eingefleischter Katzenliebhaber namens Niels Pedersen ein spezielles Medikament zur Behandlung der infektiösen Peritonitis bei Katzen.

Pedersen, der an der University of California in Davis arbeitet, leidet seit den 1960er Jahren an der mysteriösen und tödlichen Krankheit FIP. Es heißt, dieser alte Mann habe ein schlechtes Temperament und die Kommunikation mit ihm am Telefon sei schwierig. Nur wenn er über Katzen spricht, wird er zärtlich, denn er ist auf einer Geflügelfarm aufgewachsen, wo es überall Katzen gab. Nachdem die Entwicklung eines FIP-Impfstoffs gescheitert war, dachte er darüber nach, nach antiviralen Medikamenten zur Behandlung von FIP zu suchen. Er nahm Kontakt zu seinem alten Bekannten bei Gilead auf, dem ehemaligen wissenschaftlichen Leiter, und erhielt 25 bis 30 gescreente Arzneimittelmoleküle. Nachdem er sie einzeln getestet hatte, stellte er fest, dass zwei Arzneimittelmoleküle die Replikation des FIP-Virus in Katzenzellen verhindern konnten. Das eine trug den Codenamen GS-441524 und das andere den Codenamen GS-5734. (GS-5734 ist mittlerweile ein bekanntes Medikament, das jeder kennt. Wir werden hier nicht darauf eingehen.)

Die beiden Moleküle sind sehr ähnlich. Der einzige Unterschied besteht darin, dass GS-5734 eine zusätzliche Gruppe besitzt, die es dem Arzneimittelmolekül erleichtert, in die Zellen einzudringen (dieser Effekt ist bei Katzenzellen nicht zu beobachten). Da beide Medikamente gegen das FIP-Virus gleichermaßen wirksam sind, entschied sich Pedersen für die nächste klinische Studie für GS-441524, das eine einfachere Struktur aufweist. Er infizierte 10 Katzen mit der infektiösen Peritonitis der Katze und injizierte ihnen anschließend GS-441524. Infolgedessen erholten sich alle 10 Katzen wie durch ein Wunder.

„Uns klappte die Kinnlade herunter“, erinnert sich Pedersen. Er konnte das Ergebnis nicht glauben und suchte sich für das Experiment 31 Katzen aus, die von Natur aus an FIP litten, und 25 von ihnen erholten sich. Pedersen war begeistert. Er ist 76 Jahre alt und studiert seit 50 Jahren FIP. Nach langem Suchen fand ich endlich das ultimative Gegenmittel gegen FIP und meine Karriere stand kurz vor ihrem Höhepunkt.

Allerdings ist dieser „Höhepunkt“ noch nicht so erreicht, wie er es erwartet hatte.

Gilead hat die Lizenzierung von GS-441524 zur Behandlung der infektiösen Peritonitis bei Katzen abgelehnt.

GS-441524 konnte nicht auf den Markt gebracht werden, was Millionen von Katzenliebhabern äußerst enttäuschte. Pedersens Hoffnungen, die Katze zu retten, wurden zunichte gemacht. Zwischen 2018 und 2019 veröffentlichte er seine Erkenntnisse widerwillig als akademische Forschungsergebnisse.

Pedersen hat sein Leben der Erforschung der infektiösen Peritonitis bei Katzen gewidmet. Quelle: Offizielle Website der UC Davis

Die Katzen wissen nichts davon. Sie wurden weiterhin krank und starben elend. Um die armen Katzen zu retten, suchten Katzenliebhaber überall nach Medikamenten und manche gaben dafür sogar ein Vermögen aus. Wo Nachfrage ist, ist auch Angebot. GS-441524 gelangte in den privaten Sektor und kursierte auf dem Schwarzmarkt in Europa und den USA. Was den Preis angeht, wissen es die Tierbesitzer selbst.

Dies stellt Tierärzte vor ein Dilemma. Sie dürfen das Medikament weder Katzenbesitzern verschreiben noch es ihnen legal verkaufen. Einige Tierärzte erklärten sich bereit, Katzenbesitzern bei der Injektion von GS-441524 zu helfen – schließlich hatten die Katzen zu große Schmerzen. Einige Tierärzte winkten ab, weil sie nicht mit nicht zugelassenen illegalen Medikamenten in Verbindung gebracht werden wollten.

Das Schlimmste ist, dass die Quelle der illegalen Drogen unbekannt ist und die Qualität kaum gewährleistet werden kann. Ursprünglich wurden die Transaktionen ausschließlich dadurch abgewickelt, dass die Käufer ihre Beiträge online veröffentlichten und die Verkäufer sie heimlich kontaktierten. Später gründete jemand eine Online-Organisation mit dem Namen „Fet Infectious Peripheral Disease Warriors“, damit Käufer miteinander kommunizieren, sich beraten und sich gegenseitig unterstützen konnten, um nicht betrogen zu werden. Sie verhandelten mit den Verkäufern über die Bereitstellung von Proben und testeten die Medikamente an streunenden Katzen, die an Katzenaszites litten. Im Januar dieses Jahres stellten sie fest, dass eine früher beliebte Marke bei Medikamententests kranke Katzen getötet hatte. Dann verschwand der Verkäufer und schuldete einigen Käufern Geld. Es gibt Gerüchte, dass sich der Verkäufer von seiner Frau scheiden ließ, die die Kernfigur des Unternehmens GS-441524 war. Ohne seine Frau konnte das Geschäft des Verkäufers nicht weitergeführt werden, also machte sich seine Frau selbstständig und brachte eine neue Marke auf den Markt … Es ist wie eine völlig neue Welt.

Katzen brauchen dringend Medikamente und der lukrative Markt ist vorhanden. Warum also zögert Gilead, GS-441524 auf den Markt zu bringen?

Das Geheimnis liegt in GS-5734.

Das Arzneimittelmolekül, das Pedersen aufgab, hatte einen anderen Namen. Sie ahnen es: das berühmte und bekannte Remdesivir, die Hoffnung der Menschen.

Remdesivir ist der aufsteigende Stern unter den antiviralen Medikamenten für Menschen und wurde seit seiner Einführung mit Spannung erwartet. Während Pedersen an Katzenzellen an den beiden Wirkstoffmolekülen arbeitete, erwartete Gilead, dass Remdesivir das Ebolavirus besiegen und die Zulassung der FDA für die Anwendung am Menschen erhalten würde. Jeder weiß, was später passiert ist. Die Wirksamkeit von Remdesivir im Kampf gegen Ebola war vergeblich. Erst mit dem weltweiten Ausbruch von COVID-19 im Jahr 2020 wurde es wieder ausgegraben und als Schatz verehrt. Die Menschheit leidet schon seit langer Zeit unter COVID-19 und es braucht einen Hoffnungsschimmer, der diesen schwierigen Kampf leitet.

Obwohl die klinischen Studien zu Remdesivir nicht optimal verliefen (siehe „Widersprüchliche Schlussfolgerungen der Remdesivir-Forschung: Cao Bin sagte, dass unterschiedliche Schemata nicht verglichen werden können“) und weit davon entfernt waren, die in präklinischen Modellen gezeigte starke antivirale Aktivität zu erreichen, erteilte die US-amerikanische FDA dennoch die Notfallzulassung für Remdesivir, und auch das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales genehmigte es zur Behandlung von COVID-19. Die Europäische Arzneimittelagentur intensiviert ihre Zulassung und wird den Verkauf möglicherweise in den nächsten Tagen genehmigen.

Allerdings sind sich Remdesivir (GS-5734) und das Wundermittel gegen die feline infektiöse Peritonitis GS-441524 zu ähnlich. Wenn GS-441524 bei Katzen Nebenwirkungen hervorruft, müssen wir bedenken, dass Remdesivir bei Menschen dieselben Probleme verursachen kann. Pedersen ist der Ansicht, dass Gilead GS-441524 nicht zur Behandlung der infektiösen Peritonitis bei Katzen zulassen will, weil das Unternehmen befürchtet, dass klinische Forschungen an Katzen den Zulassungsprozess von Remdesivir behindern könnten. Denn wenn es Probleme mit den Testergebnissen bei Katzen gibt, muss das Unternehmen viel Personal und Ressourcen aufwenden, um zu prüfen, ob es bei Arzneimitteln für Menschen ähnliche Probleme gibt. Der Ansatz von Gilead entspricht dem Industriestandard. Richard Sachleben, ein pensionierter Forscher aus der Pharmaindustrie, sagte: „Eine der Regeln bei der Arzneimittelentwicklung lautet, niemals unnötige Tests durchzuführen, wenn die Ergebnisse problematisch sein könnten.“

„Es ist verheerend“, sagte Pedersen.

Die Nachfrage nach Remdesivir ist stark gestiegen und die Massenproduktion hat begonnen.

Dies ist ein antivirales Nukleosid-Analogon, das die Virusreplikation im menschlichen Wirt stört. Der Wirkstoff, der die Virusreplikation tatsächlich verhindert, ist jedoch „GS-441524-Triphosphat“, und Remdesivir ist nur ein Prodrug. Es muss im menschlichen Körper verstoffwechselt werden und 5 biologische Aktivierungsschritte durchlaufen, bevor es zu GS-441524-Triphosphat werden kann, um die Virusreplikation einzudämmen. In der Molekularstruktur von Remdesivir gibt es eine clevere Phosphatmodifikation, die es dem Virus ermöglicht, leichter in die Zellen einzudringen. Der gesamte Syntheseprozess erfordert 7 komplexe Schritte. Dies stellt eine enorme Herausforderung für die Massenproduktion dar.

Gilead-Präsident Daniel O'Day lobte seine Chemiker: „Denn dies ist ein komplexer chemischer Prozess, der viele, viele Schritte erfordert.“

Doch ist es in Zeiten der Epidemiebekämpfung, in denen jede Sekunde zählt, wirklich notwendig, die Dinge so kompliziert zu machen?

Chemiker des MD Anderson Cancer Center der University of Texas meldeten sich: „Ihr Unternehmen verfügt über eine Verbindung, die leichter zu synthetisieren ist und sich in Tiermodellen als wirksam gegen das Coronavirus erwiesen hat.“ Es könnte sogar wirksamer sein als Remdesivir. Warum es nicht nutzen?

Ja, sie sprechen von GS-441524.

GS-441524 kann im menschlichen Körper auch in GS-441524-Triphosphat umgewandelt werden, und dies kann in nur drei Schritten erfolgen. Noch wichtiger ist, dass die Synthese von GS-441524 nur drei Schritte erfordert und damit viel einfacher ist als die Synthese von Remdesivir.

Victoria C. Yan und Florian L. Muller vom MD Anderson Cancer Center haben einen Artikel in STAT geschrieben, in dem sie mehrere Gründe nennen, warum Gilead sich auf GS-441524 konzentrieren sollte:

1. Remdesivir erreichte nicht die erwartete „schnelle Aktivierung“.

Die Forscher dachten zunächst, dass Remdesivir in mit SARS und MERS infizierten menschlichen Zellen schneller aktiviert würde als GS-441524. Allerdings zeigten experimentelle Daten an primären menschlichen Trachealepithelzellen, dass es keinen statistischen Unterschied in der Wirksamkeit der beiden Verbindungen gab [1], was mit früheren Daten an Katzenzellen übereinstimmt [2].

2. Sobald Remdesivir ins Blut gelangt, wird es schnell in GS-441524 umgewandelt.

Eine aktuelle Studie[3] mit Rhesusaffen, die mit dem neuen Coronavirus infiziert waren, ergab, dass nach intravenöser Injektion von Remdesivir GS-441524 in Serumproben in 1.000-mal höheren Konzentrationen als Remdesivir nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus wurde am Ende des Experiments in den Lungen der Rhesusaffen nur GS-441524 nachgewiesen, Remdesivir jedoch nicht. Noch besser: Zu diesem Zeitpunkt zeigten die Affen keine Symptome der Atemwegserkrankung mehr, ihre Viruslast war deutlich reduziert und die Schäden am Lungengewebe waren deutlich gelindert, was die Wirksamkeit von GS-441524 belegt.

3. GS-441524 ist weniger giftig und sicherer.

In Studien mit GS-441524 zur Behandlung des felinen Coronavirus zeigte die Verabreichung hoher Dosen ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, wobei über Behandlungszeiträume von bis zu 12 bis 30 Wochen keine Anzeichen einer systemischen Toxizität beobachtet wurden [4]. Bei Primaten verursachten hohe Konzentrationen von GS-441524 im Blut (1.000-mal so hoch wie die von Remdesivir) keine offensichtlichen Nebenwirkungen.

4. GS-441524 ist Hoffnung für Patienten mit fortgeschrittenem und schwerem COVID-19.

In früheren klinischen Studien hatte Remdesivir keine signifikante therapeutische Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem oder schwerem COVID-19. Dies könnte daran liegen, dass der Spiegel des aktiven GS-441524-Triphosphats in der Lunge der Patienten nicht den idealen Wert erreichte und die Replikation des Virus nicht hemmen konnte.

Patienten mit fortgeschrittenem oder schwerem COVID-19 weisen häufig eine hohe Viruslast in der Lunge auf und benötigen hohe Konzentrationen von GS-441524-Triphosphat, um das sich schnell replizierende Virus zu bekämpfen. In früheren klinischen Studien hatte Remdesivir bei Patienten mit fortgeschrittenem oder schwerem COVID-19 keine signifikante therapeutische Wirkung, möglicherweise weil der Spiegel des aktiven GS-441524-Triphosphats in der Lunge der Patienten nicht den idealen Wert erreichte.

Im Vergleich zu Remdesivir hat GS-441524 einzigartige Vorteile. Da GS-441524 eine geringe Toxizität aufweist, ist es fast sicher, dass seine Dosierung deutlich erhöht werden kann, sodass mehr aktives GS-441524-Triphosphat in der Lunge des Patienten umgewandelt werden kann.

Verschiedene Daten aus präklinischen und klinischen Studien deuten zudem stark darauf hin, dass die direkte Gabe von GS-441524 im Frühstadium einfacher und potenziell wirksamer ist als der Einsatz von Remdesivir, insbesondere da es sicher in hohen Dosen verabreicht werden kann.

5. GS-441524 ist einfacher zu synthetisieren, wasserlöslich und hat eine hohe Produktionsgeschwindigkeit.

6. Das Molekulargewicht von GS-441524 ist geringer als das von Remdesivir und es lässt sich leicht zu einem Aerosolpräparat für die Inhalationstherapie und vorbeugende Behandlung verarbeiten. Und das Aerosolpräparat ist weniger giftig.

…

Vor diesem Hintergrund ist es nicht schwer zu schlussfolgern, dass GS-441524 für die Entwicklung eines spezifischen Medikaments gegen COVID-19 wahrscheinlich viel besser geeignet ist als Remdesivir. Unter Berücksichtigung aller oben genannten Gründe und unter Berücksichtigung der experimentellen Daten ist das Molekül, das letztendlich die Lunge des Patienten erreicht, tatsächlich GS-441524. Vielleicht sollte Gilead GS-441524 noch einmal überdenken, da es viel einfacher zu synthetisieren ist als Remdesivir.

Jetzt können wir nur hoffen, dass Gilead nicht versucht, sein geistiges Eigentum zu schützen. Immerhin wurde das erste Patent für GS-441524 im Jahr 2009 und das erste Patent für Remdesivir im Jahr 2017 erteilt.

Verweise

[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. Die Anfälligkeit des Coronavirus gegenüber dem antiviralen Mittel Remdesivir (GS-5734) wird durch die virale Polymerase und die Proofreading-Exoribonuklease vermittelt. mBio. 6. März 2018;9(2):e00221-18.

[2] BG Murphy, M Perron, E Murakami et al. Das Nukleosidanalogon GS-441524 hemmt das Virus der felinen infektiösen Peritonitis (FIP) in Gewebekulturen und experimentellen Infektionsstudien bei Katzen stark. Tierarzt-Mikrobiol. 2018 Jun;219:226-233.

[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Klinischer Nutzen von Remdesivir bei mit SARS-CoV-2 infizierten Rhesusaffen. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.

[4] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et al. Wirksamkeit und Sicherheit des Nukleosidanalogons GS-441524 zur Behandlung von Katzen mit natürlich auftretender infektiöser Katzenperitonitis. J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281.