Das Erkrankungsrisiko liegt bei bis zu 60 %! Nach 16 Jahren des Rückschlags identifiziert die Alzheimer-Forschung das verursachende Gen erneut

Hundert Jahre sind vergangen, seit die Alzheimer-Krankheit (AD) erstmals entdeckt wurde, aber es gibt noch kein wirksames Medikament, mit dem AD vollständig geheilt werden kann. Der Grund dafür ist, dass die Pathogenese der AD sehr komplex und schwer zu analysieren ist. Eine der klassischsten Hypothesen zur Pathogenese von AD ist die Pathogenitätshypothese des Aβ-Amyloid-Proteins. In den letzten Jahren wurden jedoch auf der Grundlage dieser Hypothese Medikamente gegen Aβ entwickelt, allerdings mit wenig Erfolg. Das bekannteste Medikament der letzten Jahre dürfte das von Biogen auf den Markt gebrachte Aducanumab sein. Allerdings traten bei 40 % der Patienten, denen dieses Medikament injiziert wurde, schlimme Nebenwirkungen auf, beispielsweise eine Hirnschwellung.

Im Juli 2022 veröffentlichte Science, die weltweit maßgeblichste wissenschaftliche Zeitschrift, einen sechsmonatigen Untersuchungsbericht, in dem festgestellt wurde, dass in wissenschaftlichen Arbeiten des amerikanischen Neurowissenschaftlers Sylvain Lesné Betrug festgestellt wurde. Dazu gehört auch seine 2006 in der Zeitschrift Nature veröffentlichte Arbeit, in der die Hypothese aufgestellt wurde, dass das Aβ-Amyloid-Protein pathogen sei. Dieser Bericht brachte die Wahrheit ans Licht, die die wissenschaftliche Gemeinschaft über ein Jahrzehnt lang in die Irre geführt hatte, und machte die Aussicht auf die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Alzheimer noch verwirrender. Immer mehr Wissenschaftler und Pharmaunternehmen richten ihr Augenmerk auf andere Bereiche als Aβ, wie etwa Genregulation, Energiestoffwechsel, Liposomen oder Gliazellen. Durch genomische Studien wurde herausgefunden, dass Mutationen in den drei Genen APP, PSEN1 und PSEN2 eine früh einsetzende autosomal-dominante Alzheimer-Krankheit (ADAD) verursachen können. Die Triploidie des APP-Gens bei Patienten mit Down-Syndrom kann zur Down-Syndrom-assoziierten Alzheimer-Krankheit (DSAD) führen. Darüber hinaus sind Dutzende anderer Gene (wie ICA1L, LIME1, SIGLEC11, GRN und TMEM106B) mit einem erhöhten Risiko für sporadische (spät einsetzende) AD verbunden [1,2].

Unter diesen zahlreichen Genmutationen gilt das APOE4-Gen als das Risikogen, das am stärksten mit dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Bei Menschen, die zwei APOE4-Allele tragen (APOE4-homozygot), liegt die Wahrscheinlichkeit, im Alter von etwa 85 Jahren an Alzheimer zu erkranken, bei 60 %. Dies ist viel höher als bei Menschen, die nur ein APOE4-Allel tragen (APOE4-heterozygot) oder das Gen nicht tragen. Allerdings wurde APOE4 in keiner Studie zur Vorhersage des Erkrankungsalters verwendet und es gab auch keine Studie, in der APOE4-homozygot und -heterozygot getrennt wurden, um ihre Beziehung zu AD-bezogenen Biomarkern zu untersuchen.

Kürzlich veröffentlichte ein Forscherteam unter der Leitung von Víctor Montal vom Hospital Sant Pau in Barcelona, ​​​​Spanien, in der Zeitschrift Nature Medicine eine Forschungsarbeit mit dem Titel „APOE4-Homozygozität stellt eine bestimmte genetische Form der Alzheimer-Krankheit dar“. Das Forschungsteam schlug vor, APOE4 als pathogenes Gen für AD und nicht nur als Risikogen zu betrachten. Die Homozygotie von APOE4 erfüllt die drei Hauptmerkmale der genetisch bedingten Alzheimer-Krankheit (normalerweise familiäre Vererbung): nahezu vollständige Penetranz der Krankheit (d. h., es ist fast sicher, dass Alzheimer auftritt), vorhersagbares Alter bei Symptombeginn und Vorhersagbarkeit von Veränderungen der pathologischen Merkmale/Biomarker/klinischen Manifestationen. Eine Änderung der Definition von APOE4 wird nicht nur dazu beitragen, diesen Typ von AD-Patienten im Voraus zu erkennen und frühzeitig einzugreifen, sondern wird auch eine neue Richtung für die klinische Arzneimittelentwicklung vorgeben.

Das Forschungsteam kombinierte > 3.200 pathologische Proben von AD-Patienten, die vom National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) der Vereinigten Staaten bereitgestellt wurden, mit Daten von > 10.000 Freiwilligen, die von fünf veröffentlichten groß angelegten multizentrischen AD-Biomarker-Forschungskohorten bereitgestellt wurden, um APOE4-bezogene klinische und pathologische Merkmale sowie Biomarker-Veränderungen zu untersuchen.

In Bezug auf die Penetranz der Krankheit zeigten fast alle APOE4-Homozygoten höhere AD-Neuropathologiewerte, während nur 50 % der APOE3-Homozygoten Werte über dem Mittelwert oder Hoch aufwiesen. Ab einem Alter von 55 Jahren sind die Biomarkerwerte bei APOE4-homozygoten Menschen deutlich höher als bei APOE3-homozygoten Menschen. Im Alter von 65 Jahren zeigten fast alle APOE4-Homozygoten Anomalien von Aβ1-42 in der Zerebrospinalflüssigkeit und bei 75 % der Personen waren in den Scans Amyloidablagerungen zu erkennen. Im Alter von 80 Jahren betrug die Penetranz des Biomarkers 88 % ( Abbildung 1 ).

Abbildung 1 Veränderungen der pathologischen Merkmale von APOE4-Homozygoten

Was den Krankheitsverlauf betrifft, entwickeln APOE4-homozygote Personen im Alter von etwa 65,6 Jahren AD-Symptome, im Alter von 71,8 Jahren leichte kognitive Beeinträchtigungen, im Alter von 73,6 Jahren eine vollständige Demenz und sterben schließlich im Alter von 77,2 Jahren. Diese Zeitpunkte liegen 7–10 Jahre früher als bei APOE3-homozygoten Personen. Dies deutet darauf hin, dass APOE4 das AD-Risiko erhöht und den Krankheitsverlauf von AD beschleunigt (Abbildung 2).

Abbildung 2 Veränderungen im pathologischen Verlauf bei APOE4-Homozygoten

Gemessen an den Veränderungen der Biomarker liegt das Erkrankungsalter bei APOE4-Homozygoten bei 65,6 Jahren. Bereits 10–15 Jahre zuvor waren die Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Plasma von APOE4-Homozygoten, wie etwa p-Tau und NfL, im Vergleich zu APOE3-Homozygoten signifikant erhöht. Darüber hinaus ergaben PET-Scans und Analysen von bestätigten AD-Patienten, dass fast alle Patienten mit dem APOE4-Allel Amyloid-Proteinablagerungen hatten, während nur 50 % der APOE3-homozygoten Patienten PET-Amyloid-Protein-positiv waren. Auch zeitlich ähnelten die Biomarkerveränderungen der APOE4-Homozygoten denen der ADAD- und DSAD-Patienten ( Abbildung 3 ).

Abbildung 3 Veränderungen der Biomarker bei APOE4-Homozygoten mit dem Alter

Erwähnenswert ist auch, dass die verschiedenen phänotypischen Erscheinungen heterozygoter Menschen mit einem APOE4-Allel und einem APOE3-Allel zwischen denen von APOE3-homozygoten Menschen und APOE4-homozygoten Menschen liegen. Dies zeigt, dass APOE4 dosisabhängig ist und dass die Symptome umso schwerwiegender sind, je mehr APOE4-Allele eine Person trägt.

Aufgrund der oben genannten Datenergebnisse ist das Forschungsteam grundsätzlich davon überzeugt, dass APOE4-Homozygote die drei durch Gene definierten Hauptmerkmale von AD vollständig erfüllen und dass wir APOE4 nicht länger einfach als Risikogen für AD betrachten können. Stattdessen sollten wir unsere Denkweise ändern und APOE4-Homozygoten als das pathogene Gen von AD definieren, genauso wie wir Träger von APP-, PSEN1- und PSEN2-Genmutationen als an ADAD leidend definieren und einen völlig neuen Typ von AD definieren.

Im gleichen Zeitraum veröffentlichten Professor Huang Yadong und andere vom Gladstone Institute for Neurological Diseases in den Vereinigten Staaten einen Übersichtsartikel in der Zeitschrift Nature Medicine mit dem Titel APOE4-Homozygotie ist eine neue genetische Form der Alzheimer-Krankheit [3], in dem sie den Forschungsinhalt dieses Artikels sehr lobten (Abbildung 4). In dem Kommentar wurde darauf hingewiesen, dass APOE4-Homozygote etwa 2 % der Weltbevölkerung ausmachen, sodass APOE4-Homozygotie eine der am weitesten verbreiteten genetischen Erkrankungen nach Mendel weltweit sein könnte. Die Definition der APOE4-Homozygotie als pathogenes Gen wird nicht nur das Bewusstsein der Menschen für AD schärfen, sondern auch wichtige Änderungen in den Diagnose-, Behandlungs- und Pflegestrategien von AD bewirken.

Abbildung 4 APOE4-Homozygoten erfüllen die drei Hauptmerkmale von AD, die durch Gene definiert sind

Die Definition der APOE4-Homozygotie als pathogenes Gen für AD kann Forscher auch dazu anregen, den spezifischen Mechanismus hinter der APOE4-Homozygotie, die zu AD führt, zu verstehen und neue Richtungen für die Arzneimittelentwicklung eröffnen. Diese Studie hat eine solide theoretische Grundlage für die CRISPR-basierte Gentherapie gelegt. Tatsächlich wurde in vielen Studien berichtet, dass ein APOE4-Mangel die pathologischen Merkmale von AD lindern kann. Beispielsweise konnte das Forschungsteam um Michael D. Greicius [4] anhand von Humandaten bestätigen, dass Menschen mit APOE4-Mangel nicht nur normal, sondern auch langlebig sind und keine Hypercholesterinämie verursachen, was zeigt, dass ein APOE4-Mangel für den menschlichen Körper tolerierbar ist. Ein Team unter der Leitung von Anastasia Khvorova und Chantal M. Ferguson[5] fand heraus, dass die Verwendung von small interfering RNA (siRNA) zur Unterdrückung der Expression des APOE4-Gens die pathologischen Eigenschaften des AD-Mausmodells signifikant verbessern könnte. Was den zugrundeliegenden Mechanismus betrifft, veröffentlichte das Team von Tony Wyss-Coray an der Stanford University School of Medicine kürzlich eine Studie in der Fachzeitschrift Nature mit dem Titel „APOE4/4 steht mit der Schädigung von Lipidtröpfchen in der Mikroglia der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang“. Die Studie ergab, dass APOE4 die Ansammlung von Lipidtröpfchen in Mikroglia verschlimmert, wodurch neuronale Toxizität entsteht und zum Zelltod führt[6].

Darüber hinaus kann die Definition der APOE4-Homozygotie als ursächliches Gen für AD auch erhebliche Auswirkungen auf die Gestaltung klinischer Studien haben. Bisher ist die APOE4-Homozygotie im Design klinischer Studien nie als separate Gruppe aufgetaucht. Das Aufkommen dieser Studie erinnert die Menschen daran, dass APOE4 als Schlüsselparameter bei der Studiengestaltung, Patientenrekrutierung und Datenanalyse anerkannt werden muss und dass APOE4-Homozygoten und -Heterozygoten klar voneinander getrennt werden müssen. Dieser Ansatz könnte die Behandlungsergebnisse verbessern und eine effektivere Anpassung therapeutischer Interventionen an genetisch definierte Patientenpopulationen ermöglichen.

Quellen:

[1] Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D, et al. APOE4-Homozygotie stellt eine besondere genetische Form der Alzheimer-Krankheit dar. Nat Med. Online veröffentlicht am 6. Mai 2024. doi:10.1038/s41591-024-02931-w

[2] Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. Neue Erkenntnisse zur genetischen Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenzerkrankungen. Nat Genet. 2022;54(4):412-436. doi:10.1038/s41588-022-01024-z

[3] Xu Q, Liang Z, Huang Y. APOE4-Homozygotie ist eine neue genetische Form der Alzheimer-Krankheit. Nat Med. Online veröffentlicht am 6. Mai 2024. doi:10.1038/s41591-024-02923-w

[4] Chemparathy A, Le Guen Y, Chen S, et al. APOE-Funktionsverlustvarianten: Vereinbar mit Langlebigkeit und verbunden mit Resistenz gegen die Pathologie der Alzheimer-Krankheit. Neuron. 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.01.008

[5] Ferguson CM, Hildebrand S., Godinho BMDC, et al. Die Stilllegung von Apoe mit divalenten siRNAs verbessert die Amyloidbelastung und aktiviert die Immunantwortwege bei der Alzheimer-Krankheit. Alzheimer-Demenz. Online veröffentlicht am 20. Februar 2024. doi:10.1002/alz.13703

[6] Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. APOE4/4 steht im Zusammenhang mit der Schädigung der Mikroglia bei Alzheimer-Patienten mit Lipidtröpfchen. Natur. 2024;628(8006):154-161. doi:10.1038/s41586-024-07185-7