Krebsfrüherkennung neu denken: Statistische Verzerrung führt zu übertriebenen Effekten

Im Spektrum der Krebserkrankungen gibt es nicht viele Krebsarten, bei denen „Früherkennung und Frühbehandlung“ eindeutig Leben retten können. Insgesamt dürfte der Nutzen einer Krebsfrüherkennung übertrieben sein.

Geschrieben von | Wang Chenguang

„Durch Screening kann Krebs frühzeitig erkannt und das Leben verlängert werden.“ Diese Aussage ist der Öffentlichkeit und Ärzten nicht unbekannt. Viele Krebspatienten und ihre Familien haben von Ärzten mit Sicherheit gehört: „Ohne diese Screening- und Frühdiagnosemethoden würde bei vielen Krebspatienten eine fortgeschrittene Erkrankung diagnostiziert und sie würden selten länger als fünf Jahre leben. Jetzt ist das anders, und viele können länger als fünf Jahre leben.“

Außerhalb von Fachkreisen würden nur wenige die Allgemeingültigkeit dieser Behauptung in Frage stellen. In den letzten Jahren wurde der Wert der Krebsvorsorge jedoch in der medizinischen Fachwelt zunehmend diskutiert und das Verständnis der Fachleute auf diesem Gebiet hat sich geändert. Entgegen der landläufigen Meinung besteht der aktuelle Trend darin, weniger Routineuntersuchungen zu empfehlen. Dieser Rat ist für viele Menschen kontraintuitiv, daher wird es schwierig, diesen „gesunden Menschenverstand“ umzukehren.

Zwei statistische Verzerrungen führen zu übertriebenen Vorteilen des Frühscreenings

Egal, wie viele Gründe es gibt, ein Screening zu unterstützen, das letztendliche Ziel besteht darin, das Risiko des Patienten, an Krebs zu sterben, zu senken und sein Leben zu verlängern. Es ist leicht nachvollziehbar, dass bei einer Krankheit, die der Mensch bislang nicht behandeln konnte, der einzige Nutzen einer Früherkennung darin besteht, dass die Patienten und ihre Angehörigen früher verzweifeln. Dies gilt nicht nur für bestimmte Krebsarten, sondern auch für angeborene Krankheiten, denen der Mensch bislang hilflos ausgeliefert war.

Die Reduzierung unnötiger routinemäßiger Krebsvorsorgeuntersuchungen basiert auf der sich entwickelnden wissenschaftlichen Erkenntnis, dass bei den meisten Tumoren ein Screening mit dem direkten Ziel der Früherkennung und Frühbehandlung nicht unbedingt zu einer Verringerung der Krebssterblichkeit führt. Im Gegenteil, es gibt genügend Belege dafür, dass die Früherkennung vieler Krebsarten tatsächlich mehr schadet als nützt.

Statistische Verzerrungen bei den Screening-Ergebnissen sind der Hauptgrund dafür, dass der Nutzen des Screenings übertrieben dargestellt wird.

Die Zeitspanne, die ein Patient nach der Diagnose Krebs überlebt (Überlebenszeit), wird häufig als Indikator für den Wert eines Screenings verwendet. Aufgrund der Existenz von Verzerrungen in mehreren Datenanalysen (Bias, im Fachbereich oft als „Bias“ übersetzt, der besseren Verständlichkeit halber wird im Folgenden einheitlich der Begriff „Bias“ verwendet) kann die Patientenüberlebensrate jedoch nicht zur genauen Bewertung des klinischen Werts des Screenings herangezogen werden. Dies ist nicht nur der breiten Öffentlichkeit nicht bewusst, sondern auch vielen Medizinern, selbst den auf Krebs spezialisierten, fehlt das richtige Verständnis. Auch Screening-Agenturen oder Wohltätigkeitsorganisationen, die sich um Krebspatienten kümmern, können die Überlebensraten absichtlich oder unabsichtlich falsch interpretieren. Auf lange Sicht wird ein Krebs-Screening-Test, der die Fünfjahresüberlebensrate diagnostizierter Patienten erhöht, mit der Rettung von Menschenleben gleichgesetzt. Tatsächlich ist dieses scheinbar selbstverständliche Verständnis mit ernsthaften Problemen behaftet.

Welche Datenanalysen der Screening-Ergebnisse würden zu einer derartigen Verzerrung der Schlussfolgerungen führen?

Lassen Sie uns zunächst den „Lead Time Bias“ bei der Krebsvorsorge verstehen. Der Zeitpunkt der Krebsentdeckung durch Screening liegt aufgrund des Symptombeginns zwangsläufig vor dem Zeitpunkt der Diagnose (sonst verliert das Screening seine Bedeutung), was zu einem Vorlauffehler führt. Stellen wir uns folgendes Szenario vor: Bei einer Gruppe von Männern, die unter ständigem Husten und Gewichtsverlust leiden, wird im Alter von 67 Jahren Lungenkrebs diagnostiziert, und sie sterben im Alter von 70 Jahren an Lungenkrebs. Die Fünfjahresüberlebensrate beträgt 0 %. Wenn diese Menschen im Alter von 60 Jahren untersucht und diagnostiziert würden, aber dennoch im Alter von 70 Jahren sterben würden, wäre ihre Lebenserwartung zwar dieselbe, bei der Berechnung der Überlebensrate läge ihre Fünfjahresüberlebensrate jedoch bei 100 %. Dies ist die Abweichung der Vorlaufzeit.

Ein weiteres Phänomen bei der Analyse von Daten aus Krebsvorsorgeuntersuchungen ist der sogenannte „Duration Bias“. Dies bedeutet, dass beim Screening eher Krebsarten erkannt werden, die langsam wachsen und weniger aggressiv sind (in der medizinischen Fachwelt als „nicht-progressive“ Krebsarten bezeichnet). Bei solchen Tumoren ist die Zeitspanne von der Screeningdiagnose bis zum Auftreten der Symptome länger als bei schnell wachsenden Tumoren, weshalb sie leichter einem Screening unterzogen werden können.

Eine Folge des Dauerbias ist Überdiagnose und Überbehandlung. Beispielsweise kann es sein, dass ein langsam wachsender Krebs, der bei einem Screening entdeckt wird, im Laufe des Lebens des Patienten keinen Schaden anrichtet oder eine Behandlung erfordert. Doch wenn sie erst einmal in einem frühen Stadium erkannt werden, ist es für die meisten Menschen fast unmöglich, auf eine Behandlung zu verzichten.

Stellen Sie sich ein anderes Szenario vor: Bei einem Screening-Test auf „nicht fortschreitende“ Krebserkrankungen werden 2.000 langsam wachsende Krebserkrankungen im Frühstadium erkannt. Diese 2.000 Patienten kommen zu einer Gruppe von 1.000 Patienten mit „fortschreitendem“ Krebs hinzu, deren Fünfjahresüberlebensrate 40 % beträgt (600 der 1.000 Menschen sterben innerhalb von fünf Jahren). Diese kombinierte Statistik erhöht die allgemeine Fünfjahresüberlebensrate für Krebspatienten künstlich von 40 % auf 80 % (2.400/3.000). Doch offensichtlich ist dieser Anstieg der Fünfjahresüberlebensrate bloß eine Illusion, denn die Zahl der Todesfälle ist genau gleich geblieben (immer noch 600). Dies ist das Ergebnis eines Durationsbias.

Statistische Überprüfung anhand großer Stichproben, ob Screening die Sterblichkeit senken kann

Aufgrund dieser Verzerrungen lässt sich nur mit einer großen randomisierten Studie feststellen, ob ein Krebs-Screening-Test die Krebssterblichkeit senkt. In dieser Studie wird untersucht, ob es einen Unterschied bei der Krebssterblichkeit zwischen der Kontrollgruppe (mit üblicher Behandlung) und der Screening-Gruppe gibt. Leider sind die meisten Krebsvorsorgeuntersuchungen durch diesen analytischen Ansatz klinisch unbrauchbar.

Eine Studie aus Südkorea befragte 200.000 Menschen per Fragebogen, ob sie in den letzten zwei Jahren an einer Schilddrüsenkrebsvorsorge teilgenommen hatten. Auf Grundlage der Umfrageergebnisse wurden die Häufigkeit und Mortalität von Schilddrüsenkrebs sowie der Anteil der Personen in dieser Gruppe, die angaben, zwischen 2008 und 2010 an einem Schilddrüsenkrebs-Screening teilgenommen zu haben, analysiert und die Korrelation berechnet. Es wurde eine starke positive Korrelation zwischen der Screeningrate für Schilddrüsenkrebs und der Häufigkeit von Schilddrüsenkrebs festgestellt, jedoch keine Korrelation zwischen der Häufigkeit von Schilddrüsenkrebs (deren Veränderungen Veränderungen der Screeningraten widerspiegelten) und der Sterblichkeit.

Die koreanische Studie liefert überzeugende Beweise dafür, dass ein Schilddrüsenkrebs-Screening für die breite Bevölkerung wahrscheinlich keinen Nutzen bringt. Studien in anderen Ländern und Regionen kamen zu ähnlichen Ergebnissen.

Ein weiteres klassisches Beispiel kommt aus Japan. In Japan ist das Neuroblastom ein häufiger bösartiger Tumor bei Kindern mit schlechter Prognose. Studien haben ergeben, dass der Urin von Neuroblastompatienten übermäßige Mengen an Vanillinmandelsäure (VMA) und Homovanillinsäure (HVA) enthält. Diese beiden Substanzen können als wichtige Marker für ein nicht-invasives und einfaches Screening auf Neuroblastome eingesetzt werden.

Im Jahr 1974 wurde in Kyoto (Japan) ein groß angelegtes Screening-Programm gestartet, dessen Ziel darin bestand, diesen Tumor durch Stichprobenuntersuchungen auf VMA bei Babys ab sechs Monaten frühzeitig zu erkennen und so die Heilungschancen zu verbessern. Dieses Programm wurde später auf andere Teile Japans ausgeweitet und 1988 empfahl das Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales die Verwendung quantitativer Messungen von VMA, HVA und Kreatinin zum Screening von Neuroblastomen. In den sechs Jahren zwischen 1984 und 1989 wurden im Rahmen des Programms mehr als fünf Millionen Babys untersucht und 468 Fälle von Neuroblastomen entdeckt. Die Forscher analysierten insgesamt 357 Fälle, die zwischen 1974 und Ende 1988 in Kyoto untersucht wurden, und fanden heraus, dass die Überlebensrate dieser Patienten bei 97 % lag (348 von 357 Fällen). Durch Screenings werden offenbar die Chancen erhöht, Tumore frühzeitig zu entdecken und die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern.

Anschließend führten auch Deutschland und Kanada das Screening-Programm durch und werteten die Ergebnisse aus. In der deutschen Studie wurde die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zur Untersuchung von Säuglingen ab einem Jahr eingesetzt, während in der kanadischen Studie die weniger empfindliche Dünnschichtchromatographie-Methode zur Untersuchung von Säuglingen im Alter von drei Wochen bis sechs Monaten verwendet wurde. Überraschenderweise konnte in keiner der beiden Studien nachgewiesen werden, dass das Screening die Mortalität bei Neuroblastomen senkte. In beiden Studien kam es sogar zu einer Überdiagnose einer großen Zahl von Neuroblastomen.

Da die Ergebnisse dieser beiden Versuche nicht mit den Ergebnissen der japanischen Studie übereinstimmten, organisierte das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales im Mai 2003 ein Sonderkomitee, um die Rationalität der aktuellen Politik erneut zu diskutieren. Nach vier Sitzungen veröffentlichte das Komitee im August 2003 einen Bericht. Das Komitee kam zu dem Schluss, dass es genügend Belege dafür gebe, dass die derzeitigen Screening-Methoden zu einer Überdiagnose von Neuroblastomen führten. Gleichzeitig wurden jedoch keine ausreichenden Belege dafür gefunden, dass das Programm die Sterblichkeitsrate der Krankheit senke. Daher empfahl der Bericht, das Screening nicht fortzusetzen. Das Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales beschloss daraufhin, das Programm einzustellen.

Eine sorgfältige Überprüfung der Belege für die Einführung und Ausweitung des Screenings in Japan offenbart einige schwerwiegende Probleme. Obwohl die vom Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales ursprünglich ermittelte Überlebensrate von 97 % hoch erscheint, ist diese Zahl typisch für den oben erwähnten „Dauerbias“, d. h., durch das Screening werden eher Krebserkrankungen erkannt, die langsam fortschreiten (und eine bessere Prognose haben). Im Gegensatz dazu werden schnell wachsende Tumore (mit einer schlechteren Prognose) bei Screenings seltener entdeckt, können aber dazu führen, dass Säuglinge früher klinische Symptome entwickeln, wie zum Beispiel eine durch den Tumor verursachte Schwellung des Bauchraums.

Durch Screening und anschließende Überdiagnose werden positive Säuglinge von normalen (asymptomatischen) zu Patienten, die sich möglicherweise unnötigen chirurgischen Eingriffen unterziehen müssen und dadurch unnötigen Schaden erleiden. Die Erfahrungen Japans mit dem Neuroblastom-Screening unterstreichen erneut, wie wichtig es ist, den potenziellen Nutzen und Schaden von Screening-Programmen sorgfältig zu bewerten, bevor diese in die öffentliche Politik aufgenommen werden.

Bei einigen häufigen Krebsarten wie Gebärmutterhalskrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs haben klinische Studien gezeigt, dass Screening und „Früherkennung“ Leben retten können (eine Liste von Krebsarten mit klarem Screening-Wert finden Sie unter „Manche Krebsvorsorgeuntersuchungen sind nutzlos oder sogar schädlich“). Dennoch wird sein klinischer Nutzen wahrscheinlich überschätzt. Wenn es beispielsweise um Mammographie-Screenings für Frauen im Alter zwischen 50 und 59 geht, konzentrieren wir uns mehr darauf, was passiert, wenn die Krankheit entdeckt wird, und ignorieren die Tatsache, dass mehr als 1.300 Frauen untersucht werden müssen, um ein Leben zu retten.

Bei der Betrachtung dieser Zahl muss man die potenziellen Schäden des Screenings berücksichtigen, wie etwa falsch positive Ergebnisse und die Tatsache, dass sich aus den meisten Knoten nie Brustkrebs entwickelt, was bei den Patienten und ihren Familienangehörigen enormen psychischen Stress und Ängste verursachen kann, sowie unnötige und invasive Nachuntersuchungen. oder falsch negative Ergebnisse, die dazu führen, dass Patienten Anzeichen und Symptome ignorieren, die hätten bemerkt werden müssen. Darüber hinaus erfordert eine groß angelegte Früherkennung viele Ressourcen und Mittel.

Während sie auf die Ergebnisse des Screenings warten, haben die meisten Menschen gemischte Gefühle: Sie hoffen, dass ihr Testergebnis negativ ist, doch der Zweck des Screenings besteht darin, positive Ergebnisse festzustellen. Aufgrund dieser Mentalität ignorieren Menschen, die selten falsch positive Ergebnisse haben, die Screening-Ergebnisse. Sie schöpfen nicht nur alle Bestätigungstests aus, sondern unterziehen sich, wenn ein Test fehlschlägt, auch mehreren Folgetests (Überdiagnose). Studien zufolge werden 19 % der Brustkrebserkrankungen und 20 bis 50 % der Prostatakrebserkrankungen, die durch Screenings erkannt werden, überdiagnostiziert. Diese Situation ist beim Schilddrüsenkrebs-Screening besonders ernst und einige professionelle akademische Gruppen haben sogar vorgeschlagen, die Diagnosekriterien für Schilddrüsenkrebs zu überarbeiten, um diesem Phänomen Rechnung zu tragen.

Blindes Screening führt zwangsläufig zu Überbehandlung

Sobald ein positives Screening-Ergebnis bestätigt ist, können nur wenige Menschen in Ruhe beurteilen, ob eine Behandlung erforderlich ist. Der klassischste Fall in dieser Hinsicht ist nach wie vor Prostatakrebs. Durch eine frühzeitige Untersuchung können langsam wachsende Prostatakrebserkrankungen erkannt werden, die wahrscheinlich keine nennenswerten Auswirkungen auf die Lebenserwartung oder Gesundheit des Patienten haben und für die keine klinische Indikation für eine Behandlung besteht. In diesem Fall bergen unnötige Behandlungen wie Operationen oder Strahlentherapie zusätzliche Risiken. Zu den Nebenwirkungen der Behandlung zählen Harninkontinenz, Erektionsstörungen usw. Diese Komplikationen beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten.

Ein weiterer „stark betroffener Bereich“, der aufgrund früher Screenings überbehandelt wird, ist Schilddrüsenkrebs. Ähnlich wie beim Prostatakrebs werden bei Patienten mit einem positiven Screening-Ergebnis eine Reihe invasiver Bestätigungstests (Biopsien) durchgeführt, wobei sich ein erheblicher Anteil letztendlich für die chirurgische Entfernung der Schilddrüse und eine Strahlen- oder Arzneimitteltherapie entscheidet. Ich glaube, jeder weiß, welche Auswirkungen eine Schilddrüsenentfernung auf den menschlichen Körper hat.

Durch Screening erkannter Schilddrüsenkrebs schreitet in der Regel langsam voran und entwickelt sich selten zu einem lebensbedrohlichen Zustand. Auch wenn einige Patienten zu dem Typ mit schlechter Prognose gehören, kann durch frühzeitiges Screening, frühzeitige Diagnose und frühzeitige Behandlung das Sterberisiko der Patienten an Schilddrüsenkrebs nicht gesenkt werden. Wie bereits erwähnt, stützen epidemiologische Umfragedaten aus Südkorea und anderen Regionen diese Ansicht. Aus diesem Grund empfiehlt die etablierte medizinische Fachwelt nicht, das Schilddrüsenkrebs-Screening in die Untersuchungsprogramme gesunder Menschen aufzunehmen.

Darüber hinaus hat sich aufgrund der langsamen Fortschreitung von Schilddrüsenkrebs das Verständnis der Gesundheits- und medizinischen Einrichtungen in Bezug auf Schilddrüsenkrebs in den letzten Jahren allmählich geändert. Einige Arten von Schilddrüsenkrebs, die früher als Schilddrüsenkrebs klassifiziert wurden, wurden aufgrund ihrer geringeren Invasivität aus der Krebskategorie gestrichen. Die Entfernung des nichtinvasiven follikulären Schilddrüsentumors mit papillären Kernmerkmalen (NIFTP) aus der Krebskategorie ist ein Ergebnis dieses veränderten Verständnisses. Durch diese Veränderung verringert sich die Notwendigkeit einer Operation und einer Radiojodtherapie. Die positiven Auswirkungen auf die Patienten bestehen darin, dass unnötige Behandlungen und häufige Überwachungen vermieden werden, die wirtschaftlichen Kosten und die psychische Belastung der Patienten verringert werden und sich ihre Lebensqualität verbessert.

Diese Änderung stellt zugleich eine Negierung des Screening-Programms dar. Da sich NIFTP beim herkömmlichen Ultraschallscreening nicht eindeutig von anderen Schilddrüsenkrebsarten unterscheiden lässt, kann ein positives Screeningergebnis bei dieser Patientengruppe zu unnötigen invasiven Diagnosetests führen.

Menschen, denen ihre Gesundheit am Herzen liegt, müssen wissen, welche Krebsarten vermeidbar sind, welche Krebsarten durch Screening erkannt werden können und welche Arten der Krebsvorsorge das Leben des Patienten verlängern können. Ebenso wichtig ist es, dass wir verstehen, welche Screenings bedeutungslos sind und welche Screenings keinen Wert haben, selbst wenn sie zu einer Frühdiagnose führen. Andernfalls führt die Verbreitung von Informationen skrupelloser Testagenturen oder die Verdrehung und Übertreibung der Bedeutung der Krebsfrüherkennung sowie der verschiedenen „Luxuspakete“ der Testagenturen zur Früherkennung zwangsläufig zu Verwirrung. Wenn die Menschen dieser Propaganda Glauben schenken, geraten sie in das Labyrinth ständiger Untersuchungen und sogar Diagnosen und Behandlungen, was ihrer körperlichen und geistigen Gesundheit großen Schaden zufügt.

Verweise

[1] Ahn HS, Kim HJ, Kim KH, et al.: Schilddrüsenkrebs-Screening in Südkorea verbessert die Erkennung von papillären Karzinomen ohne Auswirkungen auf andere Subtypen oder die Sterblichkeit durch Schilddrüsenkrebs. Thyroid 26 (11): 1535-1540, 2016.

[2] Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Überarbeitung der Nomenklatur für die gekapselte follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms: ein Paradigmenwechsel zur Reduzierung der Überbehandlung indolenter Tumoren. JAMA Oncol. 2016;2(8):1023-1029.

[3] https://www.cancer.gov/about-cancer/screening/research/what-screening-statistics-mean

[4] Sawada T. Vergangenheit und Zukunft des Neuroblastom-Screenings in Japan. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1992 Nov;14(4):320-6.

[5] Tsubono Y, Hisamichi S. Ein Stopp des Neuroblastom-Screenings in Japan. N Engl J Med. 6. Mai 2004;350(19):2010-1.

Der Autor dieses Artikels ist promovierter Biologe. Er war als Forscher am Sidney Kimmel Cancer Center der Thomas Jefferson University tätig, als außerordentlicher Professor in der Abteilung für Krebsbiologie, als Forscher/Direktor des Labors für Strahlenschutz und Arzneimittelforschung am Institut für Strahlenmedizin der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften und als Professor/Doktorvater am Peking Union Medical College. Derzeit beschäftigt er sich mit der Forschung und Entwicklung von Antitumormedikamenten.

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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