Großer Durchbruch! KI identifiziert Medikamentenkandidaten für mehr als 17.000 Krankheiten. Sind „Orphan Drugs“ für seltene Krankheiten kein ferner Traum mehr?

„Für Patienten mit seltenen Erkrankungen hat der Zugang zu Medikamenten immer oberste Priorität.“

Bi Jingquan, Vorsitzender des China Center for International Economic Exchanges, sagte dies im Jahr 2022.

Seltene Krankheiten sind, wie der Name schon sagt, eine Art von Krankheit mit einer relativ geringen Inzidenzrate . Aufgrund der geringen Patientenzahl, der geringen Marktnachfrage sowie der Schwierigkeit, der hohen Kosten und der langen Zyklen der Arzneimittelforschung und -entwicklung ist die Behandlung seltener Krankheiten nach wie vor sehr schwierig, und Medikamente für seltene Krankheiten werden als „Orphan Drugs“ bezeichnet. Die überwiegende Mehrheit der Patienten mit seltenen Erkrankungen ist mit Behandlungsschwierigkeiten und Medikamentenknappheit konfrontiert.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt es für weniger als 10 % der weltweit über 7.000 seltenen Krankheiten zugelassene Behandlungsmöglichkeiten oder Medikamente, und die meisten erfordern eine lebenslange medikamentöse Behandlung. Vor diesem düsteren Hintergrund ist die Entwicklung wirksamer Behandlungsmöglichkeiten für seltene Krankheiten ein entscheidender Schritt zur Linderung der Behandlungsschwierigkeiten, mit denen Patienten mit seltenen Krankheiten konfrontiert sind.

Dieser Schritt soll mithilfe künstlicher Intelligenz (KI) ein „kleiner Schritt“ nach vorne sein.

Kürzlich entwickelten ein Forschungsteam der Harvard Medical School und seine Mitarbeiter ein KI-Modell namens TxGNN, die erste neue Methode, die speziell zur Identifizierung von Medikamentenkandidaten für seltene Krankheiten und unheilbare Leiden entwickelt wurde. Dabei wurden für mehr als 17.000 Krankheiten Wirkstoffkandidaten aus bestehenden Medikamenten ermittelt, für viele von ihnen gibt es noch keine Behandlung. Im Vergleich zu ähnlichen KI-Modellen für die Umwidmung von Medikamenten ist TxGNN im Durchschnitt fast 50 % besser bei der Identifizierung von Medikamentenkandidaten und 35 % genauer bei der Vorhersage, welche Medikamente Kontraindikationen aufweisen.

Die zugehörige Forschungsarbeit mit dem Titel „Ein Grundlagenmodell für die klinikerzentrierte Arzneimittelumwidmung“ wurde in Nature Medicine, einer Tochtergesellschaft von Nature, veröffentlicht.

Wie kann KI die Umwidmung von Medikamenten fördern?

Obwohl die traditionelle Strategie der Arzneimittelumwidmung die klinische Anwendung neuer Medikamente durch die Nutzung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bestehender Medikamente beschleunigen kann, ist diese Methode oft zufällig und opportunistisch und es ist schwierig, die Probleme der Arzneimittelentwicklung für seltene Krankheiten systematisch zu lösen.

In diesem Zusammenhang entstand TxGNN, das revolutionäre Durchbrüche bei der Neuverwendung von Arzneimitteln ermöglichte und insbesondere großes Potenzial bei der Arzneimittelforschung für seltene Krankheiten zeigte.

TxGNN ist ein auf einem Graph Neural Network (GNN) basierendes Modell, das speziell für die Umwidmung von Zero-Shot-Medikamenten entwickelt wurde. Im Gegensatz zu herkömmlichen Methoden ist TxGNN nicht auf die bekannten Zusammenhänge zwischen vorhandenen Medikamenten und Krankheiten beschränkt. Stattdessen werden die komplexen Beziehungen zwischen Krankheiten und Medikamenten durch das Trainieren eines medizinischen Wissensgraphen (KG) in einen latenten Darstellungsraum eingebettet, wodurch potenzielle therapeutische Medikamente für jede beliebige Krankheit vorhergesagt werden können. Der Wissensgraph enthält medizinische Konzepte wie 17.080 Krankheiten, 7.957 Medikamente und 27.671 Proteine ​​und bietet eine umfangreiche Datengrundlage für das Training von TxGNN.

Abbildung | TxGNN ist ein graphenbasiertes Modell zur Neuverwendung von Medikamenten, das Medikamentenkandidaten für Krankheiten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und begrenzten molekularen Daten identifizieren kann. (Quelle: Dieses Dokument)

In mehreren Experimenten hat TxGNN seine starke Vorhersagefähigkeit unter Beweis gestellt. Im Vergleich zu 8 bestehenden Methoden zeigt TxGNN in der Zero-Shot-Umgebung erhebliche Vorteile. Den experimentellen Daten im Artikel zufolge verbesserte TxGNN die Genauigkeit der Arzneimittelindikationsvorhersage um 19 % und die Vorhersage von Nebenwirkungen um 23,9 %.

Diese Ergebnisse zeigen, dass TxGNN nicht nur in der Lage ist, potenzielle neue Einsatzmöglichkeiten für bestehende Behandlungen zu finden, sondern auch mögliche Medikamente genau vorhersagen kann, wenn keine Behandlungen bekannt sind. Dies ist für die Behandlung seltener Krankheiten von großer Bedeutung, da für über 95 % der seltenen Krankheiten keine therapeutischen Medikamente verfügbar sind und TxGNN die Möglichkeit schafft, schnell neue Medikamente für diese Krankheiten zu entdecken.

Abbildung | TxGNN kann Arzneimittelindikationen und -kontraindikationen genau vorhersagen. (Quelle: Dieses Dokument)

Zusätzlich zu seinen Vorhersagefunktionen verfügt TxGNN auch über ein speziell entwickeltes Erklärungsmodul, das Ärzten und Forschern hilft, die Vorhersagelogik des Modells zu verstehen. Dieses Modul zeigt die möglichen Zusammenhänge zwischen Medikamenten und Krankheiten über Multi-Hop-Pfade.

Das Erklärungsmodul zeigt nicht nur auf, warum ein Medikament bei einer bestimmten Krankheit wirksam sein kann, sondern bietet auch einen detaillierten medizinischen Wissenspfad, der es Benutzern ermöglicht, die wissenschaftliche Grundlage hinter der Vorhersage nachzuvollziehen. Mit dieser Funktion überwindet TxGNN das „Blackbox-Problem“ vieler KI-Modelle in medizinischen Anwendungen und verbessert die Interpretierbarkeit und Vertrauenswürdigkeit des Modells erheblich.

Abbildung | Entwicklung, Visualisierung und Auswertung erklärbarer Multi-Hop-Pfade im TxGNN Explainer. (Quelle: Dieses Dokument)

Das Forschungsteam überprüfte die praktische Anwendung von TxGNN bei der Arzneimittelforschung für seltene Krankheiten und erzielte ermutigende Ergebnisse. In Experimenten stimmen viele Vorhersagen von TxGNN weitgehend mit der tatsächlichen klinischen Verwendung rezeptfreier Medikamente überein.

So stellten die Forscher beispielsweise bei einer Analyse der elektronischen Patientendaten von 1.272.085 Patienten fest, dass die von TxGNN vorhergesagten Top-Medikamente in diesen Patientengruppen deutlich häufiger eingesetzt wurden als bei zufälligen Vorhersagen. Die Analyse des log(OR) (Ko-Auftretensverhältnis) zeigte, dass der von TxGNN vorhergesagte Zusammenhang zwischen Arzneimittelgebrauch und seltenen Erkrankungen um 107 % höher war als die zugrunde liegende Arzneimittelvorhersage, was die Wirksamkeit des Modells in tatsächlichen klinischen Umgebungen weiter belegt.

Abbildung | Auswertung der Vorhersageergebnisse von TxGNN in einem großen medizinischen System. (Quelle: Dieses Dokument)

Ein konkretes Beispiel ist, dass TxGNN Deferasirox als vielversprechendsten Kandidaten für die Vorhersage potenzieller Behandlungen der Wilson-Krankheit empfahl, einer seltenen Krankheit, die einen abnormalen Kupferstoffwechsel verursacht. Dieses Medikament wurde klinisch zur Behandlung von Eisenüberladungskrankheiten eingesetzt und TxGNN hat durch sein Erklärungsmodul gezeigt, dass Deferipron über Stoffwechselwege eine positive Wirkung auf die Behandlung der Wilson-Krankheit haben kann. Diese Vorhersage steht zudem im Einklang mit einschlägigen Forschungsergebnissen in der medizinischen Literatur und belegt die wissenschaftliche Rationalität des Modells.

Im aktuellen Kontext langer und kostspieliger Arzneimittelentwicklungszyklen bietet TxGNN eine systematische Lösung für die Umwidmung bestehender Arzneimittel.

Da sich diese Technologie in Zukunft ständig weiterentwickelt, dürfte sie zu einer treibenden Kraft für die Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung werden, insbesondere um Arzneimittel für Patienten mit seltenen Krankheiten verfügbar zu machen.

KI hat großes Potenzial in der Medizin

Neben dem Bereich der seltenen Krankheiten wird KI auch in anderen medizinischen Bereichen häufig eingesetzt.

Im September 2019 entwickelte das auf KI-basierte Arzneimittelforschung spezialisierte Unternehmen Insilico Medicine eine generative KI-Plattform namens GENTRL, die zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Krankheiten wie Fibrose und Krebs eingesetzt wurde. Mithilfe von GENTRL entdeckten Forscher in nur 21 Tagen einen wirksamen Inhibitor des Discoidin-Domänenrezeptors 1 (DDR1) und verkürzten so die Zeit bis zur Arzneimittelentdeckung erheblich.

Im Jahr 2022 entwickelten Forscher am Institute of Cancer Research in London einen Testprototyp, der innerhalb von 24 bis 48 Stunden vorhersagen kann, welche Medikamentenkombinationen bei Krebspatienten wahrscheinlich wirksam sind. Sie nutzen KI, um große Datenmengen aus Tumorproben zu analysieren und so genauer als mit aktuellen Methoden vorherzusagen, wie Patienten auf Medikamente reagieren.

Im Jahr 2023 brachte das US-Unternehmen Nuance Communications eine neue KI-gesteuerte sprachaktivierte Softwareanwendung auf den Markt – Dragon Ambient Experience (DAX) Express. Das Programm zielt darauf ab, den Verwaltungsaufwand für Klinikärzte effektiv zu reduzieren, indem es Technologien zur Verarbeitung natürlicher Sprache nutzt, um die Echtzeittranskription von Krankenakten während Patientenkonsultationen zu erleichtern.

Im Jahr 2024 schlugen ein Forschungsteam der Harvard Medical School und seine Mitarbeiter das Modell Clinical Histopathology Imaging Evaluation Foundation (CHIEF) vor, um pathologische Bildgebungsmerkmale für die systematische Krebsbeurteilung zu extrahieren. Anhand von 15 Datensätzen zu elf Krebsarten erreichte CHIEF eine Genauigkeit von fast 94 % bei der Krebserkennung und übertraf damit frühere KI-Methoden deutlich.

Es besteht kein Zweifel daran, dass KI das Potenzial hat, die Erkennung seltener Krankheiten, die Umwidmung von Medikamenten und die Optimierung klinischer Prozesse zu verbessern, was uns dabei helfen wird, Krankheiten besser zu bekämpfen.

Autor: Ruan Wenyun