Wird das lange Aufbleiben Auswirkungen auf die nächste Generation haben?

Warum verwandeln sich Nervenzellen nicht in rote Blutkörperchen?

Unser Leben entsteht aus einer befruchteten Eizelle und formt nach und nach ein Individuum, das aus etwa 200 verschiedenen Zelltypen (darunter Nervenzellen, Muskelzellen, Blutzellen usw.) besteht. Der Prozess der Bildung verschiedener Zelltypen aus einer befruchteten Eizelle wird als Zelldifferenzierung bezeichnet.

Im Jahr 1942 schlug Waddington erstmals das Konzept der „epigenetischen Landschaft“ im Zusammenhang mit dem Prozess der Zelldifferenzierung vor. Dieses Konzept weist darauf hin, dass der Prozess der Zelldifferenzierung dem Prozess eines kleinen Balls ähnelt, der von der Spitze eines Berges zum Fuß des Berges hinunterrutscht. Der kleine Ball auf dem Gipfel eines Berges kann für seinen Weg nach unten mehrere Möglichkeiten haben. Dem Differenzierungsprozess verschiedener Zelltypen entsprechen unterschiedliche Wege. Darüber hinaus glaubte Waddington, dass der Prozess der Zelldifferenzierung ein einseitiger und irreversibler Prozess sei. Wenn der Ball den Fuß des Hügels erreicht hat, kann er nirgendwo anders hin. Beispielsweise kann sich eine Nervenzelle nicht in eine rote Blutzelle verwandeln.

Die zugrundeliegenden Mechanismen der „epigenetischen Landschaft“ waren damals jedoch noch nicht klar. In diesem Zusammenhang haben Wissenschaftler zwei Hypothesen vorgeschlagen: Die eine besagt, dass bei der Zelldifferenzierung einige Gene in den Zellen dauerhaft verloren gehen könnten; Die andere Hypothese ist, dass die DNA in den Zellen nicht verloren geht, sondern die Expression einiger Gene abgeschaltet wird, was dazu führt, dass diese genetischen Informationen nicht in Proteine ​​dekodiert werden können und keine biologischen Funktionen mehr erfüllen können.

John Gordon schloss 1958 das berühmte Experiment zur Kerntransplantation bei Krallenfröschen ab und bewies damit die zweite Hypothese. Er transplantierte den Zellkern der Dünndarmepithelzellen des Krallenfrosches in eine entkernte Eizelle, aus der sich schließlich erfolgreich ein vollständiges Krallenfrosch-Individuum entwickelte. Dieses experimentelle Phänomen beweist, dass der Zellkern differenzierter Zellen über vollständige genetische Informationen verfügt und sich zu einem vollständigen Individuum entwickeln kann. Gleichzeitig schlug er vor, dass der Prozess der Zelldifferenzierung nicht durch den Verlust von Genen in den Zellen verursacht wird, sondern durch die Abschaltung der Expression einiger nicht benötigter Gene in den Zellen.

Auf der Grundlage der unveränderten DNA-Informationen können die Funktion oder die Eigenschaften der Zelle durch Änderung des Zustands der Dekodierung genetischer Informationen geändert werden. Dies ist das zugrunde liegende Prinzip dessen, was wir heute „Epigenetik“ nennen.

Wie erfolgt epigenetische Vererbung? Ändern, ändern, ändern

Auf der physischen Ebene kann Epigenetik einfach als zusätzliche chemische Modifikationen an oder um die DNA herum verstanden werden. Welche epigenetischen chemischen Modifikationen können also den Dekodierungszustand von Genen in Zellen beeinflussen?

Menschliche Zellen enthalten 46 Chromosomen (23 Paare). Chromosomen bestehen hauptsächlich aus DNA und Proteinen, den sogenannten Histonen. Die DNA wird zunächst um ein Oktamer aus acht Histonen gewickelt, um eine Nukleosomstruktur zu bilden. Viele Nukleosomen werden in Reihe zu einer linearen Struktur verbunden, die dann auf verschiedene Weise gefaltet und komprimiert wird, um Chromosomen zu bilden.

Vergleicht man die lineare Nukleosomstruktur mit Wolle, ist das Chromosom ein Pullover. Tatsächlich befinden sich auf jedem Chromosomenpullover neben der Wolle verschiedene Verzierungen – verschiedene Arten chemischer Modifikationen. Einige dieser chemischen Veränderungen werden vererbt, während andere sich allmählich unter dem Einfluss der Umgebung bilden. Diese chemischen Modifikationen wirken wie Ampeln für die Genexpression und teilen den Zellen mit, welche Gene exprimiert werden müssen und welche nicht.

Bei der Methylierungsmodifikation der DNA wird die Methylgruppe wie eine Markierung an die Basis der DNA eingefügt, die der „Transkriptionsmaschinerie“ signalisiert, sich nicht zu nähern, und verhindert, dass die Gene auf der DNA in Proteine ​​dekodiert werden. Es gibt auch verschiedene chemische Modifikationen an den Histonen der Nukleosomen, darunter Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung usw. Wenn es eine große Zahl von Methylierungsmodifikationen an den Histonen gibt, führt dies dazu, dass die Chromosomen dicht erscheinen, wie ein Wollknäuel, wodurch es für die „Transkriptionsmaschinerie“ unmöglich wird, sich den darin befindlichen Genen zu nähern, und diese Gene werden nicht exprimiert. Aber wenn das Histon eine große Menge an Acetylierungsmodifikationen enthält. Dann befindet sich das entsprechende Chromosom in einem lockeren Zustand und die „Transkriptionsmaschinerie“ kann problemlos auf die darin befindlichen Gene zugreifen und das Protein exprimieren.

Betrachten wir das Beispiel der DNA-Methylierung, die die Genexpression reguliert: X-Chromosom-Inaktivierung und Kalikokatzen

Das Geschlecht von Säugetieren wird durch die Geschlechtschromosomen X und Y bestimmt. Männchen haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Weibchen zwei X-Chromosomen haben.

Auf dem X-Chromosom sind Tausende von Genen verteilt. Wenn Gene auf beiden X-Chromosomen in weiblichen Zellen exprimiert werden, enthalten weibliche Zellen doppelt so viel des durch das X-Chromosom-Gen kodierten Proteins wie männliche Zellen. Solche Folgen können für die Zelle katastrophal sein. Tatsächlich war die Expression von Proteinen, die mit X-Chromosom-Genen in weiblichen Zellen assoziiert sind, mit der in männlichen Zellen vergleichbar. Welchen Mechanismus verwendet die Zelle, um eine Dosierungskompensation der Genexpression des X-Chromosoms zu erreichen?

Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen, dass in weiblichen Zellen eines der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird, was dazu führt, dass die Gene auf dem inaktivierten X-Chromosom stummgeschaltet werden und keine Proteine ​​mehr exprimieren können. Diese Inaktivierung des X-Chromosoms wird durch DNA-Methylierung vermittelt.

Die dreifarbigen Katzen, die wir im Alltag sehen, haben schwarzes, weißes und gelbes Fell und sind oft weiblich. Dieses Fellfärbungsphänomen steht in engem Zusammenhang mit der Inaktivierung des X-Chromosoms.

Der spezifische interne Grund ist, dass sich das Gen, das die gelbe und schwarze Fellfarbe steuert, auf dem X-Chromosom der Katze befindet. während die Bauchfellfarbe der Katze im Allgemeinen weiß ist, was durch das Albino-Gen reguliert wird, das sich auf dem Autosom befindet. Da Kater nur über ein X-Chromosom verfügen, tragen sie entweder das Gen für die gelbe Fellfarbe oder das Gen für die schwarze Fellfarbe, sodass Kater überwiegend eine gelb-weiße oder schwarz-weiße Fellfarbe aufweisen. Weibliche Katzen tragen zwei X-Chromosomen. Durch die DNA-Methylierung wird eines der beiden X-Chromosomen zufällig inaktiviert und die meisten Gene auf dem inaktivierten X-Chromosom können keine Proteine ​​mehr kompilieren.

Wenn eine weibliche Katze zwei X-Chromosomen hat, trägt eines davon das Gen für die gelbe Fellfarbe und das andere das Gen für die schwarze Fellfarbe. Unter dem Einfluss einer zufälligen Inaktivierung des X-Chromosoms inaktivieren einige Zellen das X-Chromosom, auf dem sich das Gen für die gelbe Fellfarbe befindet, und einige Zellen inaktivieren das X-Chromosom, auf dem sich das Gen für die schwarze Fellfarbe befindet. Darüber hinaus führt die Auswirkung des Albino-Gens auf die Autosomen schließlich dazu, dass bei weiblichen Katzen die Fellfarben Gelb, Schwarz und Weiß nebeneinander auftreten. Daher beeinflusst die DNA-Methylierung die Eigenschaften von Zellen hauptsächlich dadurch, dass sie die Genexpression innerhalb der Zellen verhindert.

Wir sehen unseren Eltern sehr ähnlich, weil unsere Eltern ihre Gene an uns weitergegeben haben. Werden also die epigenetischen Informationen unserer Eltern an uns weitergegeben? Die Antwort ist ja.

Das Medium zur Übertragung genetischer Informationen sind Keimzellen. Unser Individuum entwickelt sich aus der befruchteten Eizelle, die nach der Befruchtung von Spermium und Eizelle entsteht. Eltern geben genetische Informationen über Spermien bzw. Eizellen an ihre Nachkommen weiter. Obwohl nach der Befruchtung die epigenetischen Modifikationen der Eltern auf den Chromosomen drastisch gelöscht oder wiederhergestellt werden, um eine normale Entwicklung des Embryos zu erreichen, werden einige epigenetische Informationen von den Eltern vererbt und bleiben erhalten.

Ein klassisches Beispiel ist die genetische Prägung. Wir Menschen sind diploide Organismen, das heißt, wir besitzen von jedem Gen zwei Kopien, eine von unserem Vater und eine von unserer Mutter. In einer Klasse von Genen, die als geprägte Gene bezeichnet werden, stammen einige Gene vom Vater und werden exprimiert, während das Gen der Mutter stummgeschaltet ist, während andere Gene von der Mutter stammen und exprimiert werden, während das Gen des Vaters stummgeschaltet ist. Dieses Phänomen wird als genetische Prägung bezeichnet. Es wurde gezeigt, dass Genprägung mit DNA-Methylierung zusammenhängt. Wenn die DNA, die die Expression eines geprägten Gens reguliert, bei einem Elternteil methyliert wird, wird das Gen dieses Elternteils stummgeschaltet. In der befruchteten Eizelle werden die DNA-Methylierungsinformationen im Zusammenhang mit der genetischen Prägung der Eltern vererbt und gespeichert. Darüber hinaus erben die Nachkommenembryonen bei Zebrafischen das DNA-Methylierungsmuster vollständig von ihrem Vater.

Jetzt können wir diese Fragen beantworten.

Mit zunehmendem Verständnis der epigenetischen Mechanismen werden die Antworten auf viele Fragen klarer. Beispiele hierfür sind die Unterschiede zwischen Zwillingen, die genetische Natur des Alterns und der Einfluss der Umwelt auf die Gene.

Eineiige Zwillinge haben die gleichen DNA-Informationen, unterscheiden sich jedoch stark voneinander. Die Forscher stellten fest, dass die Ausmaße verschiedener chemischer Modifikationen auf den Chromosomen bei eineiigen Zwillingen im Alter von drei Jahren sehr ähnlich waren, die Unterschiede jedoch im Alter von 50 Jahren deutlich größer wurden. Dieses Ergebnis zeigt auch, dass selbst wenn die Gene gleich oder ähnlich sind, die erworbene Lebensumgebung oder Lebensgewohnheiten den epigenetischen Zustand in den Zellen stark verändern, das Muster der Genexpression beeinflussen und somit den Gesundheitszustand des Körpers beeinträchtigen.

Während des Alterungsprozesses unterliegen auch epigenetische Zustände erheblichen Veränderungen. Im Vergleich zu jungen Zellen sind die Histonexpression, die DNA-Methylierung und die Histonmodifikationsniveaus, insbesondere die Niveaus der hemmenden Histonmodifikationen in alten Zellen deutlich verringert, während die Niveaus einiger aktivierender Histonmodifikationen deutlich erhöht sind, was zu einer gestörten Genexpression in alten Zellen und einigen abnormalen Genaktivierungen führt.

Männliche Mäuse, die über einen längeren Zeitraum eine fettreiche Diät erhalten, zeigen Symptome wie Gewichtszunahme und Fettleibigkeit, begleitet von diabetesbedingten Erscheinungen wie Glukoseintoleranz und Insulinresistenz. Auch der epigenetische Zustand ihrer Spermien veränderte sich, wobei der Gesamtgrad der DNA-Methylierung in den Spermien deutlich abnahm und die DNA-Methylierung einiger Gene mit Anomalien der Embryonalentwicklung in Zusammenhang stand. Werden männliche Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert werden, mit weiblichen Mäusen gepaart, die eine normale Diät bekommen, zeigen die Nachkommen zwar keine Symptome von Fettleibigkeit, aber sie weisen im Glukosetoleranztest eine abnorme Insulinsekretion und Glukoseintoleranz auf.

Warum zeigen weibliche Nachkommen männlicher Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert werden, eine Glukoseintoleranz? Ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus besteht darin, dass die DNA-Methylierung des Il13ra2-Gens in den Langerhans-Inseln der weiblichen Nachkommen der Mäuse abnimmt, was zu einer signifikanten Zunahme der Expression des Il13ra2-Gens und letztlich zu Anomalien in den β-Zellen der Langerhans-Inseln führt. Daraus lässt sich schließen, dass die täglichen Essgewohnheiten nicht nur unseren eigenen epigenetischen Zustand verändern, sondern durch die Epigenetik auch die Gesundheit zukünftiger Generationen beeinflussen können.

Könnten außerdem schwere Schlafprobleme unsere Epigenetik beeinflussen? Die moderne Technologie hat unser Leben sehr komfortabl gestaltet. Aufgrund von Arbeitsdruck, psychischem Stress und einigen schlechten Angewohnheiten wie dem Blick auf Mobiltelefone und dem Spielen von Spielen vor dem Schlafengehen leiden jedoch mehr als 300 Millionen Menschen in meinem Land an Schlafstörungen. Arbeiten an Mäusen und Menschen liefern einige Hinweise.

Bei schlaflosen Mäusen stiegen die Expressionsniveaus der DNA-Methyltransferasen Dnmt3a1 und Dnmt3a2, die an der Etablierung der DNA-Methylierung beteiligt sind, signifikant an, was darauf hindeutet, dass Schlafmangel zu einer Zunahme der DNA-Methylierung führen kann. Eine Studie mit Zwillingen ergab, dass Zwillinge mit unterschiedlichem Schlaf und unterschiedlichen Schlafgewohnheiten unterschiedliche DNA-Methylierungsmuster aufwiesen. Bei den Zwillingen waren die DNA-Methylierungsgrade von etwa 50 Genen bei den kürzeren Schläfern im Vergleich zu den längeren Schläfern verändert. Nach einer schlaflosen Nacht steigt der DNA-Methylierungsgrad einiger Gene, die mit dem circadianen Rhythmus und dem Stoffwechsel in Zusammenhang stehen. Schlafstörungen beeinträchtigen nicht nur die DNA-Methylierung, sondern führen auch zu abnormalen Histonmodifikationen, einschließlich der Histonacetylierung.

Im Allgemeinen kann die Epigenetik die biologischen Eigenschaften von Zellen und Individuen regulieren, indem sie den Expressionszustand von Genen reguliert, ohne die DNA-Sequenzinformationen zu verändern. Es wird von unserer Wohnumgebung und sogar von den Lebensgewohnheiten unserer Eltern sowie von ihren Arbeits-, Ruhe- und Essgewohnheiten beeinflusst. Es verändert den epigenetischen Zustand menschlicher Zellen, beeinflusst die normale Expression von Genen und steht in direktem Zusammenhang mit unserer körperlichen Gesundheit.

Lassen Sie uns abschließend einige Fragen zur Epigenetik beantworten.

Frage 1

Lamarck sagte: „Der Hals der Giraffe wurde länger, weil sie ihn häufig strecken musste, um Blätter von hohen Bäumen zu fressen.“ Hat das etwas mit Epigenetik zu tun?

Bis zu einem gewissen Grad ist Lamarcks Theorie mit der epigenetischen Vererbung verwandt, die betont, dass Umweltfaktoren die Eigenschaften von Organismen beeinflussen und an die Nachkommen weitergegeben werden können. Doch die Entdeckung der Epigenetik beweist nicht, dass die Lamarcksche Theorie richtig ist.

Q2

Was sind derzeit die heißen Themen der epigenetischen Forschung?

1. Wie werden epigenetische Informationen über Generationen hinweg vererbt?

2. Welcher epigenetische Mechanismus führt zur Entwicklung einer befruchteten Eizelle zu einem Individuum?

3. Was sind die neuen epigenetischen Modifikationen? Welche wichtigen Proteine ​​vermitteln die Entstehung und Löschung dieser epigenetischen Modifikationen?

Drittes Quartal

Welche Probleme können durch die Erforschung der Epigenetik gelöst werden?

1. Verbessern Sie die Effizienz des Klonens somatischer Zellen und fördern Sie die Entwicklung der Stammzellentechnologie.

2. Erklären Sie den Mechanismus des Krankheitsauftretens aus der Perspektive des epigenetischen Mechanismus und helfen Sie bei der Entwicklung entsprechender Medikamente.

3. Realisieren Sie die gerichtete Differenzierung von Stammzellen und erhalten Sie spezifische Zelltypen.