Die DNA in Ihrem Körper ist überall, und ein Teil davon könnte der böse Plan von Tumorzellen sein

Autor: Liu Tiantong, Medizinische Fakultät der Tsinghua-Universität

Herausgeber｜Chen Tianzhen

DNA ist eine wirklich seltsame Sache und sie ist überall. Es ist in der Luft, im Wasser und noch mehr im menschlichen Körper.

Wir wissen, dass die Chromosomen im Zellkern die DNA enthalten, also den vollständigen Satz an genetischem Material, der für unser Wachstum und unsere Entwicklung notwendig ist. Schüler, die in Biologie gut sind, wissen auch, dass Mitochondrien über eine eigene DNA verfügen. Was sonst? Biologen haben DNA auch aus verschiedenen Quellen isoliert:
Es gibt DNA im Bereich außerhalb der Chromosomen im Zellkern, es gibt DNA im Zytoplasma außerhalb des Zellkerns und es gibt lange oder kurze DNA, die in die Zellmembran eingebettet ist. Darüber hinaus gibt es im menschlichen Körper viel DNA in völlig freiem Zustand, die in großen Mengen im Blut, Speichel, Urin und der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit vorhanden ist. Man kann sagen, dass es im Körper eines Menschen von Kopf bis Fuß keinen Platz ohne freie DNA gibt.

Woher kommt diese DNA? Handelt es sich um getippte Entwürfe, wenn chromosomale DNA repliziert wird? Oder sind es unsere DNA-Mitwesen, die sich in der Weite der Zellen verirrt haben? Obwohl Wissenschaftler hierauf keine eindeutige Antwort haben, haben einige Studien ergeben, dass viele dieser Erkrankungen eng mit Krebs in Zusammenhang stehen.

Freie Tumor-DNA: Ein Relikt von Tumorzellen?

Normalerweise denken wir, dass die DNA als genetisches Material des menschlichen Körpers in den Zellen verbleiben sollte. Studien haben jedoch ergeben, dass fast alle Zelltypen in unserem Körper auf die eine oder andere Weise DNA außerhalb der Zelle freisetzen. Es kann während der Zellalterung und des Zelltods passiv freigesetzt oder von den Zellen aktiv „ausgespuckt“ werden.

Sie kommen frei im Blut und anderen Körperflüssigkeiten vor und werden daher als freie DNA bezeichnet. Im Körper eines Krebspatienten wird der Teil der freien DNA, der aus Tumorzellen stammt, als freie Tumor-DNA bezeichnet.

Tumorzellen geben zellfreie Tumor-DNA (ctDNA) ins Blut ab. ｜mycancergenome.org

Diese DNAs sind normalerweise sehr kurz, enthalten nur 50 bis 200 Desoxynukleotide und sind völlig unfähig, als Proteine ​​exprimiert zu werden, um ihre Funktion zu erfüllen. Nach der Sequenzierung dieser DNAs stellten die Wissenschaftler fest, dass fast jedes DNA-Segment im Genom in diesen fragmentierten freien DNAs vertreten ist, so als gäbe es in unserem Körper eine langweilige Schere, die die extrem lange genomische DNA in Segmente schneidet.

Warum produziert unser Körper diese kurzen freien DNAs? Verursacht eine unbekannte Macht absichtlich Ärger?

Wir wissen, dass die Ursache der Tumorentstehung in der Genmutation liegt: Mit zunehmendem Alter nimmt die Zahl der DNA-Replikationen in den Zellen zu, Genmutationen häufen sich mit der Zeit und verursachen schließlich Tumore.

Verschiedene Studien haben bestätigt, dass bei älteren Menschen und Patienten mit verschiedenen Erkrankungen mehr freie DNA nachweisbar ist. Da Tumorzellen stark wachsen und sich schnell erneuern, ist die Menge an freier DNA im Blut von Krebspatienten um ein Vielfaches höher als bei normalen Menschen und stammt hauptsächlich aus dem Genom nekrotischer oder apoptotischer Tumorzellen. Diese Beweise legen nahe, dass zellfreie DNA eng mit Krebs zusammenhängt.

Theoretisch könnten wir also einfach ein Röhrchen Blut entnehmen und die Eigenschaften dieser DNAs testen, um bis zu einem gewissen Grad einige Eigenschaften des Tumors selbst zu erhalten, wie etwa das Tumorstadium, vom Tumor getragene Mutationen, die Wirksamkeit einer Anti-Tumor-Behandlung, ob es nach einer Operation zu einem Rückfall kommt usw. Derzeit befinden sich ähnliche Anwendungen noch in der Grundlagenforschungsphase. Sollten sie künftig in der klinischen Praxis Anwendung finden, könnten sie zu einer äußerst kostengünstigen ergänzenden Untersuchungsmethode bei der Behandlung von Tumoren werden.

Der Nachweis freier Tumor-DNA kann zum Verständnis der Eigenschaften von Tumorzellen beitragen. ｜Quelle: OxfordGlobal

Exkurs: Apropos, wir müssen das Gerücht erwähnen, das schon einmal die Runde machte: „Schock, ein Tropfen Blut kann zeigen, ob Sie Krebs haben.“ Man kann sagen, dass mit nur wenigen Worten alle Probleme des Tumorscreenings gelöst wurden, was erstaunlich und aufregend ist. Nachdem sich die Lage jedoch beruhigt hatte, mussten die Wissenschaftler zehnmal mehr Energie und Mühe aufwenden, um das Gerücht zu zerstreuen. Es ist nicht unmöglich, Tumore durch Blut zu erkennen, aber zumindest in diesem Stadium ist seine Anwendung sehr begrenzt.

Wie die Medien über Wissenschaft berichten

Extrachromosomale DNA: Der böse Plan der Tumorzellen

Neben freier DNA gibt es auch extrachromosomale DNA. Extrachromosomale DNA ist, wie der Name schon sagt, ein von der chromosomalen DNA im Zellkern unabhängiges DNA-Molekül. Sie treten vor allem in Tumorzellen auf und sind vermutlich die bösen Pläne der Tumorzellen.

Eine normal wachsende Zelle ist wie ein normal fahrendes Auto, das an einer roten Ampel langsamer wird und an einer grünen Ampel schneller wird. Wenn Zellen krebsartig werden, gehen damit normalerweise zwei wichtige Merkmale einher: die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen.

Die Aktivierung von Onkogenen ist wie ein Tritt aufs Gaspedal, wodurch das Wachstum und die Vermehrung der Zellen rapide beschleunigt werden. Glücklicherweise gibt es in den Zellen unter normalen Umständen Tumorsuppressorgene, die als „Bremsen“ fungieren und verhindern, dass das Auto vollständig losfährt. Wenn das Tumorsuppressorgen zu diesem Zeitpunkt jedoch erneut inaktiviert wird, wird es große Probleme geben. Das Gaspedal wird bis zum Anschlag durchgetreten und die Bremsen versagen. Die verschiedenen Abwehrmechanismen unseres Körpers können das wilde Wachstum der Zellen nicht stoppen und es können sich in dieser Zeit bösartige Tumore entwickeln.

Studien haben gezeigt, dass die von der extrachromosomalen DNA getragenen Gene grundsätzlich aktivierte Onkogene sind. Dieser DNA-Typ entsteht unter normalen Umständen nicht so leicht, aber wenn sich die Umgebung, in der die Zellen wachsen, drastisch ändert, etwa durch die Einnahme von Antitumormedikamenten oder durch Strahlenbelastung, wird seine Produktion angeregt. Sobald Tumorzellen extrachromosomale DNA erzeugen, ist das wie bei einem Auto, das in den Steigungsmodus geschaltet wurde. Auch wenn Gefahren drohen, kann es bergauf immer noch rasant beschleunigen und so die Vermehrung von Tumorzellen fördern.

Noch problematischer ist, dass innerhalb desselben Tumors einige Tumorzellen mehr extrachromosomale DNA produzieren, während andere Teile weniger oder fast keine produzieren. Dies führt dazu, dass die Zellen im Tumor gemischt sind und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit agieren, was die Bekämpfung erschwert. Wenn es also eine Möglichkeit gäbe, extrachromosomale DNA selektiv zu hemmen und zu eliminieren, könnte es möglich sein, das Wachstum von Tumorzellen bis zu einem gewissen Grad zu hemmen.

Extrachromosomale DNA unter Elektronen- und Fluoreszenzmikroskopie. | Quelle: BOUNDLESS BIO/TheScientist

DNA-Therapie: ein neuer Ansatz zur Krebsbehandlung

Obwohl unser Körper über Barrieren verfügt, die bei der Beseitigung potenzieller Tumorzellen helfen, und Wissenschaftler zahlreiche wirksame Antitumormedikamente entwickelt haben, scheinen Tumorzellen in vielen Fällen immer noch in der Lage zu sein, sich Wege auszudenken, damit umzugehen – selbst wenn 99 % der Tumorzellen beseitigt sind, können die verbleibenden winzigen Zellreste immer noch ihr Licht verbergen und auf eine Gelegenheit für ein Comeback warten, was zu einem erneuten Auftreten des Tumors und zur Metastasierung führen kann.

Aus dieser Sicht kann man Tumorzellen als die Bärtierchen der Zellwelt bezeichnen, mit einer extrem zähen Vitalität.
Traditionell töten Antitumormedikamente Tumorzellen ab, indem sie sich die Tatsache zunutze machen, dass Tumorzellen einen kürzeren Teilungszyklus und normale Zellen einen längeren Teilungszyklus haben. Tumorzellen mit einem kurzen Teilungszyklus reagieren relativ empfindlicher auf Medikamente, während normale Zellen weniger geschädigt werden. Daher kann bei richtiger Kontrolle von Dosierung und Zeitintervall sichergestellt werden, dass die meisten Tumorzellen abgetötet werden, während nur ein Teil der normalen Zellen beeinträchtigt wird, wie beispielsweise Haarausfall während einer Chemotherapie oder Schäden an der Leber- und Knochenmarkfunktion.

Allerdings sind Tumorzellen so gerissen, dass Medikamente ihnen gegenüber manchmal völlig hilflos sind. Chemotherapeutika bekämpfen beispielsweise Tumorzellen, genau wie ein Verkehrspolizist ein zu schnell fahrendes Auto erwischt. Die Tumorzellen traten versehentlich aufs Gaspedal, beschleunigten ihre Teilung und waren sofort gefesselt. Was wirklich Kopfschmerzen bereitet, ist die Tatsache, dass es immer wieder Tumorzellen gibt, die sehr gerissen sind. Sie geben nicht nur kein Gas, sondern treten auch noch abrupt auf die Bremse. Bei einem steilen Abhang schalten sie nicht in den Steigungsgang, sondern drehen direkt um. Um es professionell auszudrücken: Sie sind in einen „Ruhezustand“ eingetreten.

Das Ergebnis ist, dass die Zellen in einem bösartigen Tumor alle unterschiedliche Temperamente haben. Manche fahren gerne schnell, manche langsam und manche fahren überhaupt nicht. Es ist wirklich schwierig, sie mit denselben Regeln und Vorschriften zu verwalten.

Freie Tumor-DNA und extrachromosomale DNA liefern uns neue Ideen zur Tumorbekämpfung. Durch den Nachweis freier Tumor-DNA im Blut können wir die biologischen Eigenschaften von Tumorzellen besser verstehen, das Temperament verschiedener Zellen im Tumor herausfinden, Rückschlüsse auf möglicherweise wirksame Medikamente ziehen und so eine individuelle Behandlungsmethode auswählen.

Andererseits ist es durch gezieltes Targeting und präzise Angriffe auf die extrachromosomale DNA theoretisch möglich, Tumorzellen zu disziplinieren, ihr Temperament gleichmäßiger zu machen und so den Tumor besser zu kontrollieren.

Jede Zelle in einem bösartigen Tumor hat ein anderes Temperament; Freie Tumor-DNA und extrachromosomale DNA liefern neue Ideen zur Tumorbekämpfung. ｜Wissenschaft

Tatsächlich versuchen wir neben unserem Verständnis von Chromosomen und mitochondrialer DNA immer noch, DNA aus verschiedenen anderen Quellen zu isolieren und zu verstehen, woher diese DNAs kommen, wohin sie gehen, welche Funktionen sie haben und welche Anwendungsmöglichkeiten sie bieten.

Wir haben immer geglaubt, dass die chromosomale DNA alle Informationen enthält, die mit dem individuellen Wachstum und der Entwicklung zusammenhängen, aber mit der explosiven Entwicklung der Biowissenschaften besteht die Möglichkeit, dass jedes in den Lehrbüchern enthaltene Wissen neu geschrieben werden kann. Die allgegenwärtige Präsenz von DNA im Körper könnte uns ein umfassenderes Verständnis der DNA-Welt ermöglichen.

Referenzkette

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Circulated_free_DNA

[2]https://academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168519/pdf/nihms-1067253.pdf