Mögliche Risiken des neuen Coronavirus-Impfstoffs: Wie schlimm ist der ADE-Effekt?

Wichtige Punkte:

1. Der antikörperabhängige Verstärkungseffekt (ADE) tritt hauptsächlich bei Immunzellen mit Fc-Rezeptoren auf. Für viele Viren, darunter auch Coronaviren, wurden Hinweise auf den ADE-Effekt gefunden, der sich vor allem in einer Verstärkung der Virusinfektion äußert.

2. Die Entdeckung des ADE-Phänomens in In-vitro-Experimenten bedeutet nicht unbedingt, dass es Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse hat.

3. Die Verbesserung der Antikörperqualität ist der Schlüssel zur Verringerung des Risikos einer Impfstoff-ADE.

Geschrieben von | Gen

Vor Kurzem ist die Entwicklung neuer Coronavirus-Impfstoffe in mehreren Ländern in die klinische Phase III eingetreten und die Sicherheit des neuen Coronavirus-Impfstoffs (SARS-CoV-2) ist erneut ins öffentliche Bewusstsein gerückt. In vielen Artikeln wurde erwähnt, dass der ADE-Effekt ein potenzielles Risiko des neuen Coronavirus-Impfstoffs darstellen könnte.

Was ist der ADE-Effekt? ADE steht für Antibody-dependent enhancement, was so viel bedeutet wie antikörperabhängige Verstärkung. Eine populärere Erklärung ist, dass, wenn das Virus Zellen infiziert, aus irgendeinem Grund die bereits im Körper vorhandenen entsprechenden Antikörper die Infektionsfähigkeit des Virus verstärken. Mit anderen Worten: Wenn Sie nach einer natürlichen Immunität oder Impfung erneut mit dem entsprechenden Virus in Kontakt kommen, können die im Körper produzierten Antikörper dessen Infektionsfähigkeit erhöhen und die Krankheit letztendlich verschlimmern.

Wie wird ADE also wissenschaftlich erklärt? Hat das neue Coronavirus auch den ADE-Effekt? Wie können wir das vermeiden? Dieser Artikel bietet eine ausführliche Einführung in den ADE-Effekt des Virus und soll dazu beitragen, dass jeder wissenschaftliche Phänomene und wissenschaftliche Schlussfolgerungen richtig versteht.

Entdeckung der antikörperabhängigen Verstärkung: Antikörper wurden erstmals vom deutschen Wissenschaftler Emil Adolf von Behring und dem japanischen Wissenschaftler Kitasato Shibasaburo entdeckt. Sie fanden heraus, dass die Injektion von Serum von mit Clostridium tetani infizierten Kaninchen in Mäuse die Mäuse vor Clostridium tetani und Tetanustoxin schützen konnte[1]. Anschließend injizierte Behring Meerschweinchen inaktivierte Diphtheriebakterien und Diphtherie-Toxin und stellte fest, dass das Meerschweinchenserum auch schützende Eigenschaften gegen Diphtheriebakterien und Diphtherie-Toxin hatte[2]. Behring glaubte daher, dass im Serum immunisierter Tiere eine Schutzsubstanz namens „Antitoxin“ produziert würde, die mit fremden Antigenen reagieren und ihre Wirkung entfalten könnte.

„Antitoxin“ ist das, was wir später Antikörper nannten. Der Begriff „Antikörper“ wurde erstmals 1891 vom deutschen Wissenschaftler Paul Ehrlich verwendet[3]. Später entdeckten Wissenschaftler, dass Antikörper hauptsächlich in fünf Subtypen unterteilt sind: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM.

Als Antigene werden Moleküle auf Krankheitserregern bezeichnet, die von Immunzellen spezifisch erkannt werden können. Jedes Antigen kann ein oder mehrere Epitope haben. Das Antigen-Epitop ist detaillierter. Es ist die chemische Gruppe im Antigenmolekül, die die Antigenspezifität bestimmt. Immunzellen (oder Antikörper) interagieren mit Antigenen hauptsächlich durch die Erkennung von Antigen-Epitopen und lösen dadurch eine Immunreaktion aus. (Siehe Bild unten)

Im Jahr 1964 entdeckte der australische Wissenschaftler Royle Hawkes in einem Experiment zufällig, dass die Infektiosität mehrerer Viren der Familie Flaviviridae gegenüber Hühnerembryofibroblasten in Gegenwart von stark verdünntem Hühner-Antikörperserum erhöht war[4]. Dieser Befund widersprach der Annahme, dass Serum eine schützende Wirkung habe, und Hawkes begann, an seinen eigenen Ergebnissen zu zweifeln.

Drei Jahre später bestätigte Hawkes schließlich, dass Serum tatsächlich die Infektiosität des Virus erhöhen konnte, und entdeckte außerdem, dass dieses Phänomen mit den IgG-Antikörpern im Serum zusammenhing[5]. Antikörper sind der Schutzschild des Körpers gegen Viren, doch Viren können „den Schutzschild des Feindes als ihren eigenen Speer nutzen“ und mit Hilfe von Antikörpern in Zellen eindringen. Dies war das erste Mal, dass Menschen den antikörperabhängigen Verstärkungseffekt von Viren erkannten, doch damals war Hawkes nicht in der Lage, den spezifischen Mechanismus dieses Phänomens zu erklären.

Nun besagt die verallgemeinerte ADE Folgendes:

Einige nicht optimale Antikörper können die Infektionsfähigkeit des Virus steigern oder ihm sogar dabei helfen, in Zellen einzudringen, in die es zuvor nicht eindringen konnte. Dies kann zu einer massiven Virusreplikation oder abnormalen Reaktionen der Immunzellen führen und letztlich den Zustand der infizierten Person verschlimmern und pathologische Gewebeschäden verursachen.

Erst 1977 stellte Scott Halstead, ein Pionier auf dem Gebiet des Denguefiebers und berühmter Virologe, in der klinischen Praxis einen Zusammenhang zwischen schwerem Denguefieber, das durch das Denguevirus (DENV) verursacht wurde, und ADE her - einige Infizierte erlangten nach ihrer Genesung eine Immunität gegen das Denguevirus, doch nach einer gewissen Zeit, wenn sich diese Patienten zum zweiten Mal mit dem Denguevirus infizierten, war ihr Zustand ernster als beim ersten Mal.

Das Dengue-Virus wird in verschiedene Serotypen (d. h. Unterarten des Virus) unterteilt. Experimente haben ergeben, dass bei einer Infektion mit dem Virus des Typs II das Denguevirus im Körper von Affen, die gegen die Typen I, III und IV immun sind, nicht nur nicht beseitigt wird, sondern dass die Viruskonzentration im Körper auch deutlich höher ist als bei anderen Affen. Halstead stellte außerdem fest, dass sich das Denguevirus in den weißen Blutkörperchen des peripheren Blutes von immunen Affen oder Menschen schneller vermehrte. Auf der Grundlage verschiedener Beweise gelangte Halstead zu dem Schluss, dass ADE mit weißen Blutkörperchen zusammenhängt: In Gegenwart von Antikörpern kann sich das Virus in großer Zahl in weißen Blutkörperchen replizieren[6-8].

Warum passiert es in weißen Blutkörperchen? Dies beginnt mit den Schritten, mit denen Viren Zellen infizieren. Nach dem Eindringen in den menschlichen Körper bindet das Virus zunächst über seine eigenen Membranproteine ​​an die Oberflächenrezeptoren menschlicher Zellen, dringt dann durch Membranfusion oder Endozytose in die Zelle ein, setzt dann genetisches Material frei, repliziert und baut sich auf und setzt schließlich virale „Nachkommen“ frei, die weiterhin andere Zellen infizieren.

Der Prozess des Eindringens von Viren in weiße Blutkörperchen bildet hier keine Ausnahme. Halstead erklärte, dass ADE durch Fc-Rezeptoren (FcRs) auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen vermittelt wird. Nachdem das Fab-Segment des Antikörpers das Virus erkannt und daran gebunden hat, interagiert das Fc-Segment des Antikörpers mit den Fc-Rezeptoren auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen (einschließlich Monozyten, Makrophagen, B-Zellen, Neutrophilen usw.), wodurch das Virus an der Oberfläche der weißen Blutkörperchen haften kann und die Endozytose des Virus durch die weißen Blutkörperchen gefördert wird, was gleichbedeutend damit ist, „den Wolf ins Haus zu lassen“ und die Infektionsfähigkeit des Virus zu verbessern. Dies ist derzeit auch der Hauptmechanismus für das Auftreten von ADE.

Was sind die Fab- und Fc-Segmente eines Antikörpers? Ein Bild zur Einführung in——

Abbildung 1. Antikörper sind Immunglobulinmoleküle (Ig) und ihre Grundstruktur hat die Form eines „Y“. Die beiden Arme der Y-Form sind der Schlüssel zur Erkennung fremder Antigene, daher werden sie auch als Fragment-Antigen-Bindung oder Fab-Segment bezeichnet; Die Wurzel der Y-Form wird als kristallisierbares Fragment oder Fc-Segment bezeichnet, das hauptsächlich für die Regulierung der Aktivität von Immunzellen verantwortlich ist. Darüber hinaus ist das Fc-Segment auch mit ADE verknüpft. | Illustration vom Autor

Anschließend klärte Malik Peiris, ein berühmter Virologe und ehemaliger Dekan der School of Public Health an der Universität Hongkong, diesen Mechanismus anhand detaillierter experimenteller Beweise auf [9, 10]. Peiris entdeckte, dass bei einer Infektion von Makrophagenzelllinien mit dem West-Nil-Virus (WNV, gehört zur Familie der Flaviviridae) die Blockierung der Bindung spezifischer Fc-Rezeptoren auf der Oberfläche weißer Blutkörperchen an das Fc-Segment von Antikörpern den ADE-Effekt einer Virusinfektion blockieren kann. Andere Forscher kamen bei Experimenten mit Dengueviren und Gelbfieberviren (YFV, gehört zur Familie der Flaviviridae) zu demselben Schluss [11, 12]. Flaviviridae wurden durch ADE berühmt.

Es gibt mehr als einen ADE-Mechanismus. 1983 entdeckte die malaysische Virologin Jane Cardosa einen weiteren ADE-Mechanismus in der Familie der Flaviviridae. Im Experiment wurde die Infektiosität des West-Nil-Virus gegenüber Lymphomzellen in Gegenwart von IgM-Antikörpern erhöht. Allerdings ist die Blockierung der Fc-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wie in der Vergangenheit nicht mehr wirksam; Stattdessen kann die Blockierung der Bindung des Antikörper-Fc-Fragments an den Komplementrezeptor Typ III (CR3) auf der Zelloberfläche die Steigerung der Infektiosität des Virus verhindern[13].

Komplement ist eine Gruppe biologisch aktiver Proteine ​​im Serum, die spezifische Antikörper ergänzen und unterstützen und hauptsächlich unspezifische Immun- und Entzündungsreaktionen vermitteln können. Das Komplementsystem umfasst intrinsische Komplementkomponenten, regulatorische Komplementkomponenten und Komplementrezeptoren (CRs).

Dies bedeutet, dass der im Cardosa-Experiment beobachtete ADE-Effekt durch Komplementrezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt wurde. Nachdem das Fab-Segment des IgM-Antikörpers das Virus erkannt und sich daran gebunden hat, ändert sich die Konformation des Antikörpers und legt die Komplementbindungsstelle des Fc-Segments frei. Ursprünglich sollte hierdurch das Komplementsystem aktiviert und die Bekämpfung des Virus unterstützt werden, doch der Fehler wurde sofort nach dieser Änderung sichtbar: Nach der Aktivierung des Komplementsystems bindet der Virus-Antikörper-Komplex an die Komplementrezeptoren auf der Zielzelle, wodurch das Virus in die Zelle eingeschleust wird und die Infektion weiter verstärkt wird.

Dieser Weg ist unabhängig von der Fc-Rezeptor-vermittelten ADE, da Fc-Rezeptoren nur in Immunzellen exprimiert werden, während Komplementrezeptoren in einem relativ breiten Spektrum von Zelltypen exprimiert werden[14], was die Invasion eines größeren Spektrums von Zellen durch das Virus erschwert.

Derzeit sind die Fc-Rezeptor-vermittelten und Komplementrezeptor-vermittelten Mechanismen der ADE die beiden häufigsten. Außer bei der Familie der Flaviviridae haben Wissenschaftler das ADE-Phänomen auch bei zahlreichen Viren anderer Virusfamilien entdeckt, wobei die Mechanismen nicht genau dieselben sind.

ADE-Effekt bei Coronaviren Der ADE-Effekt bei Coronaviren (CoV) wurde erstmals 1980 entdeckt [15]. Der bekannte Coronavirus-Experte Niels Petersen führte ein Infektionsexperiment an Kätzchen mit dem felinen Coronavirus durch, das die feline infektiöse Peritonitis (FIP) verursachte. Im Experiment stellte er fest, dass Kätzchen mit positiven Antikörpern gegen das feline infektiöse Peritonitis-Virus (FIPV)* unter natürlichen Bedingungen früher erkrankten und schneller starben als Kätzchen mit negativen Antikörpern. Mit anderen Worten: Kätzchen, die gegen FIPV immun waren, erkrankten nach der Infektion schwerer.

*Hinweis: FIPV ist eine Art des felinen Coronavirus FCoV.

Ein Jahr später bestätigten Forscher, dass Kätzchen, denen vorab Anti-FIPV-Serum oder Antikörper injiziert worden waren (in Experimenten als passive Immunisierung bezeichnet), ebenfalls Symptome entwickelten und früher starben als Kätzchen der Kontrollgruppe, wenn sie mit FIPV infiziert waren [16]. Im Jahr 1990 verabreichten Forscher Kätzchen den FIPV-Impfstoff (in Experimenten als aktive Immunisierung bezeichnet). Nachdem das Vorhandensein von Antikörpern in den Kätzchen bestätigt worden war, infizierten sie die Kätzchen mit FIPV und erhielten das gleiche Ergebnis[17]. Zu diesem Zeitpunkt ist das ADE-Phänomen während einer FIPV-Infektion endlich allgemein bekannt geworden.

Es dauerte weitere zwei Jahre, bis die Forscher den Mechanismus des ADE-Effekts des felinen Coronavirus entdeckten. Es stellt sich heraus, dass bestimmte Anti-FIPV-IgG-Antikörper die Fähigkeit von FIPV, Makrophagen zu infizieren, verstärken können, und dieser Prozess hängt mit Fc-Rezeptoren zusammen[18]. Seitdem gibt es immer mehr Studien zum ADE-Effekt von FIPV.

Abbildung 2. Petersen und Tony, ein Kätzchen, das sich von einer FIPV-Infektion erholt hat[19].

Im Jahr 2005 entdeckten Forscher erstmals in Experimenten, dass Antikörper gegen das humane SARS-Coronavirus (SARS-CoV) die Infektion von Wirtszellen durch einen anderen SARS-Stamm verstärken können [20] und dass der ADE-Effekt des SARS-Virus in menschlichen B-Zellen und Makrophagen mit einem bestimmten Typ von Fc-Rezeptor (FcγRII) assoziiert ist und die Blockierung dieses Rezeptors das Auftreten von ADE blockieren kann [21, 22].

Es ist erwähnenswert, dass der Prozess der Infektion von Makrophagen durch SARS-CoV durch ADE nicht darin besteht, die Infektion durch einfache Replikation einer großen Anzahl von Viren zu verschlimmern (Abbildung 3A), sondern darin, verschiedene Zytokinsignale zu stören (Abbildung 3B), was zu einer Überlastung der Makrophagen im mittleren und späten Stadium, einer abnormalen Aktivierung und einer erhöhten Sekretion von Entzündungsfaktoren führt, was letztendlich zu akuten Entzündungen und pathologischen Schäden im Körper führt [23, 24].

Abbildung 3. Zwei Möglichkeiten, wie suboptimale Antikörper eine Coronavirus-Infektion verschlimmern können. Grün steht für Antikörper, Gelb für Zellen und die blauen Vorsprünge auf der Zelloberfläche sind Fc-Rezeptoren. | Adaptiert aus Referenz [25].

Eine weitere In-vitro-Studie zur ADE einer Infektion mit dem MERS-Coronavirus (MERS-CoV) ergab, dass einige suboptimale Antikörper die Konformation des Spike-Proteins verändern können, nachdem sie an das Spike-Protein auf der Virusoberfläche gebunden haben. Dies hat zur Folge, dass das Virus nicht nur weiterhin an die entsprechenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden kann, sondern dass auch das Fc-Segment des Antikörpers an den Fc-Rezeptor auf der Zelloberfläche binden kann, was dem Virus das Eindringen in die Zelle erleichtert[26]. Dies zeigt, dass, wenn die während der Erstinfektion induzierten Antikörper nicht optimal sind, dies den ADE-Effekt direkt auslösen kann.

Basierend auf den Erkenntnissen zu SARS- und MERS-Coronaviren sowie klinischen Studien haben einige Forscher begründete Spekulationen darüber geäußert, dass die Infektion mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 ebenfalls einen ADE-Effekt hat [27, 28]. Eine aktuelle In-vitro-Studie (Preprint) zeigte, dass der monoklonale Antikörper MW05 gegen SARS-CoV-2 über das Fc-Segment an einen spezifischen Rezeptor (FcγRIIB) auf der Oberfläche von Zielzellen binden und so einen ADE-Effekt verursachen kann. Die konkreten Ergebnisse müssen noch weiter verifiziert werden [29]. Darüber hinaus zeigte eine weitere Vorabdruckstudie, dass IgG-Antikörper bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion eine hyperinflammatorische Reaktion der Makrophagen auslösen können, wodurch die Integrität der pulmonalen Endothelzellbarriere geschädigt und eine mikrovaskuläre Thrombose ausgelöst wird[30].

Was sind „suboptimale“ Antikörper? Zu den Faktoren, die bestimmen, ob ein Antikörper eine ADE verursacht, gehören hauptsächlich: Antikörperspezifität, Titer, Affinität und Antikörpersubtyp[25].

Es gibt verschiedene Arten von SARS-Impfstoffen. Die Impfstoffe, die auf das Spike-Protein (S-Protein) und das Nukleokapsid-Protein (N-Protein) abzielen, verwenden unterschiedliche Antigene und induzieren unterschiedliche spezifische Antikörper. In Experimenten an Mäusen induzierten die beiden Impfstofftypen nach der Impfung der Mäuse ähnliche spezifische Antikörpertiter. Anschließend wurden die Mäuse mit SARS-CoV infiziert. Dabei zeigte sich, dass der Impfstoff, der das N-Protein kodiert, die Mäuse dazu veranlasste, mehr entzündungsfördernde Faktoren auszuschütten. Zudem war die Lungeninfiltration bestimmter weißer Blutkörperchen bei den Mäusen relativ erhöht und die pathologischen Veränderungen der Lunge waren relativ schwerwiegender [31].

In ähnlicher Weise lösten im Affenmodell Antikörper, die gegen verschiedene Epitope des SARS-CoV-Spike-Proteins gerichtet waren, unterschiedliche Reaktionen aus, von denen einige einen guten Schutz bieten konnten, während andere eher ADE-Effekte verursachten[32].

Auch niedrige Antikörpertiter können leicht den ADE-Effekt auslösen. Beispielsweise kann bei einer Infektion mit dem SARS- oder MERS-Coronavirus eine Erhöhung des Antikörpertiters die ADE hemmen und das Auftreten von Neutralisationsreaktionen fördern [26, 33]. Während der Neutralisationsreaktion bieten hochaffine Antikörper einen besseren Schutz als niedrigaffine Antikörper[34].

Antikörper mit neutralisierender Wirkung werden als neutralisierende Antikörper bezeichnet. Unter Neutralisierung versteht man die Bindung des Fab-Segments des Antikörpers an das entsprechende Antigen-Epitop, wodurch dessen Rezeptorbindungsstelle blockiert wird oder eine Konformationsänderung verursacht wird, die es dem Antigen unmöglich macht, in die Zelle einzudringen.

Die Affinität eines Antikörpers gibt, vereinfacht ausgedrückt, an, wie fest der Antikörper an das Antigen bindet.

Darüber hinaus verfügen verschiedene Antikörpersubtypen über unterschiedliche Fc-Segmente, die die Funktionen der Immunzellen regulieren: IgM kann das Komplementsystem wirksamer aktivieren und entzündungsfördernde Reaktionen hervorrufen, während IgG Immunreaktionen auf der Grundlage unterschiedlicher Fc-Rezeptoren auf der Zelloberfläche reguliert. Beispielsweise können während einer SARS-CoV-Infektion einige Arten von Fc-Rezeptoren (FcγRIIa und FcγRIIb) ADE vermitteln, während andere (FcγRI und FcγRIIIa) dazu nicht in der Lage sind [33]. Darüber hinaus lösen verschiedene Spleißformen (Isoformen) desselben Fc-Rezeptortyps unterschiedliche ADE-Effekte aus[35].

Wie können ADE bei der Impfstoffentwicklung vermieden werden? Bei der Entwicklung des neuen Kronenimpfstoffs liegt der Schlüssel zur Verringerung des ADE-Risikos in der Verbesserung der Antikörperqualität, vor allem in der Auswahl von Antigen-Epitopen und Adjuvantien.

Besonders wichtig ist die Wahl des antigenen Epitops. Während der Entwicklung von SARS-Impfstoffen konnten einige Impfstoffe bei Mäusen oder Affen bis zu einem gewissen Grad ADE-Effekte hervorrufen oder durch Eosinophile vermittelte immunpathologische Veränderungen verursachen [20, 23, 36]. Der Grund hierfür könnte darin liegen, dass die Qualität (vor allem der Titer) der Antikörper, die durch die dominanten Antigen-Epitope induziert werden, die im Impfstoff eine wichtige Rolle spielen, nicht optimal ist.

Ein Adjuvans ist eine Substanz, die vorab oder gleichzeitig mit dem Antigen injiziert wird. Adjuvantien können die Immunantwort des Körpers auf Antigene wirksam verstärken und auch die Art der Immunantwort verändern. Studien haben gezeigt, dass der mit Aluminiumadjuvans angereicherte inaktivierte SARS-Impfstoff bei gealterten Mäusen hohe Antikörpertiter induzieren kann, es handelt sich dabei jedoch um suboptimale Antikörper-Subtypen. Darüber hinaus können ungeeignete Adjuvantien auch die Art der Immunantwort verändern, wodurch der Immunantwortprozess beeinträchtigt wird und pathologische Veränderungen der Lunge verursacht werden[36].

Darüber hinaus wirkt sich auch die Art der Impfstoffverabreichung auf dessen Wirksamkeit aus. Bei der Verabreichung desselben SARS-Impfstoffs zeigten die Empfänger, denen der Impfstoff intranasal oder intramuskulär verabreicht wurde, nach der Virusinfektion weniger pathologische Veränderungen in der Lunge [37]. Andere Studien haben gezeigt, dass die Verwendung biologischer Mittel zum Überziehen der Oberfläche von Impfstoffpartikeln mit einer Hülle, wie beispielsweise das Überziehen der Oberfläche von Dengue-Impfstoffpartikeln mit einer mit Calciumphosphat mineralisierten Hülle, das Auftreten von ADE wirksam verhindern kann, ohne die Schutzwirkung zu beeinträchtigen [38].

Wenn man sich mit dem Entstehungsmechanismus von ADE befasst, kann dies auch dazu beitragen, Minen bei der Impfstoffentwicklung zu vermeiden. Da die meisten ADE-Effekte durch Fc-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt werden, kann die Blockierung spezifischer Fc-Rezeptoren auf der Zelloberfläche die Bindung des Virus-Antikörper-Komplexes an die Fc-Rezeptoren verhindern und so den ADE-Effekt verhindern[39].

Um diesen Prozess zu erreichen, sind spezifische Antikörper gegen Fc-Rezeptoren oder kleine Molekülinhibitoren, die den Bindungsprozess hemmen, eine gute Wahl. Ersteres kann als Immunsuppressivum eingesetzt werden [40,41]. Beispielsweise können intravenöse Immunglobuline die Symptome schwerer COVID-19-Patienten in der klinischen Praxis verbessern [42, 43]. Ob diese Behandlung jedoch im großen Maßstab sicher und wirksam ist, bedarf weiterer Forschung.

Kurz gesagt ist die Blockierung der Bindung von Virus-Antikörper-Komplexen an Fc-Rezeptoren auch ein Mittel zur Verhinderung des Auftretens von ADE. Zusätzlich zu den Fc-Rezeptoren kann ADE jedoch auch über die anderen oben genannten Wege auftreten, beispielsweise über die Komplementvermittlung.

Daher müssen wir bei der Entwicklung von Impfstoffen nicht nur sicherstellen, dass hochwertige neutralisierende Antikörper induziert werden, sondern vor allem müssen wir versuchen, Impfstoffe auszuwählen, die eine starke zelluläre Immunität hervorrufen können. Tatsächlich hängt die Fähigkeit des Körpers, Viren zu eliminieren, auch von der zellulären Immunität ab, denn neutralisierende Antikörper können nur bei Viren außerhalb der Zellen wirken und sind gegen die „schlüpfrigen Fische“, die in die Zellen eingedrungen sind, oft machtlos. Das Virus bringt seine Proteininformationen auf der Oberfläche der infizierten Zelle im Inneren der Zelle zum Ausdruck. Die zytotoxischen T-Zellen können diese Informationen erkennen und einen Angriff starten, um sowohl das Virus als auch die von ihm infizierten Zellen abzutöten.

Wichtig ist auch, dass bei einer Primärimmunisierung (also einer Impfung) nicht nur Antikörper gebildet werden, sondern auch Gedächtniszellen produziert werden. Je stärker die durch den Impfstoff induzierte zelluläre Immunität ist, desto mehr zytotoxische T-Zellen werden aktiviert und desto mehr Gedächtnis-T-Zellen werden umgewandelt. Auf diese Weise funktionieren die Immunzellen beim nächsten Virusbefall des Körpers schneller, wodurch das Auftreten von ADE wirksam reduziert wird. Daher ist auch die Wahl des Impfstofftyps von entscheidender Bedeutung.

Fazit: Seit der Entwicklung des neuen Kronenimpfstoffs konnten in den zahlreichen veröffentlichten Tierversuchen und Ergebnissen klinischer Studien keine eindeutigen Hinweise auf ADE nachgewiesen werden. Aufgrund der Erfahrungen mit SARS- und MERS-Impfstoffen ist der Autor jedoch der Ansicht, dass es höchstwahrscheinlich nur eine Frage der Zeit ist, bis sich bei sehr wenigen monoklonalen Antikörpern gegen das neue Coronavirus eine Bestätigung des ADE-Effekts findet.

Obwohl bereits erwähnt wurde, dass einige Studien vorläufig gezeigt haben, dass bestimmte monoklonale Antikörper gegen das neue Coronavirus in vitro ADE-Effekte haben könnten, sind die Beweise noch immer unzureichend. Wichtiger ist jedoch, dass zwischen In-vitro-Experimenten und In-vivo-Bedingungen oft eine große Lücke besteht und die klinischen Manifestationen sogar noch weiter auseinanderliegen. Nachdem der Körper mit Antigenen immunisiert wurde, kommt es zu einer polyklonalen Antikörperreaktion, die sich gegen mehrere Epitope richtet. Selbst wenn ein einzelner Antikörper einen ADE-Effekt hat, ist es schwierig, die Neutralisierung des Serums zu beeinflussen.

Monoklonale Antikörper sind Antikörper, die von einem einzelnen B-Zell-Klon produziert werden und nur gegen ein bestimmtes Antigen-Epitop gerichtet sind. Entsprechend handelt es sich bei polyklonalen Antikörpern um unterschiedliche Antikörper, die gegen mehrere antigene Epitope gerichtet sind.

Neben Impfstoffen ist auch die Entwicklung monoklonaler Antikörper und die Herstellung von Antikörpermedikamenten eine gute Option. Monoklonale Antikörper verfügen über molekulare Präzision und können durch Gentechnik leicht bearbeitet werden. Beispielsweise kann die Verwendung nur des Fab-Segments des Antikörpers oder die Modifizierung des Fc-Segments des Antikörpers durch technische Maßnahmen (wie etwa die Einführung von Mutationen) die Sicherheit erheblich verbessern[44].

Derzeit entwickeln wissenschaftliche Forschungsteams auf der ganzen Welt Hunderte von COVID-19-Impfstoffen. Mindestens 30 davon befinden sich in der klinischen Erprobung (zehn in China). Der schnellste Impfstoff befindet sich bereits in der Phase III der klinischen Erprobung, und viele weitere werden an Tiermodellen getestet[45]. Gleichzeitig ist das Rennen um die Entwicklung monoklonaler Antikörper in vollem Gange. Der Autor ist der Ansicht, dass ADE kein Hindernis bei der Entwicklung des neuen Coronavirus-Impfstoffs darstellen wird.

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