Ist es möglich, mit einem Medikament mehrere Krebsarten zu behandeln?

Autor: Wang Jin (Shanghai Institute of Immunology)

Der Artikel stammt vom offiziellen Account der Science Academy (ID: kexuedayuan)

Angesichts der Schwierigkeit und der Kosten der Behandlung versteht es sich von selbst, wie schrecklich Krebs für die Allgemeinbevölkerung ist.

Wenn es ein Medikament gäbe, mit dem mehrere Krebsarten gleichzeitig wirksam behandelt werden könnten, wäre das ein großer Segen!

Aber gibt es ein solches Medikament?

Im November 2018 brachten Bayer und Loxo Oncology gemeinsam ein neues Krebsmedikament auf den Markt: Vitrakvi, auch bekannt als Larotrectinib. Viele Menschen kennen dieses Medikament mittlerweile, nicht etwa aufgrund seines guten Rufs (es wird nur von wenigen Menschen verwendet, daher gibt es keinen nennenswerten Ruf), sondern aufgrund der ständigen Diskussionen und Widersprüche im Internet darüber, ob es sich um ein Wundermittel handelt.

Ist es also ein Wundermittel? Gibt es möglicherweise ein Wundermittel, das viele Krebsarten heilen kann?

Nehmen wir uns etwas Zeit, um herauszufinden, was Krebs und was Vitrakvi ist, bevor wir irgendwelche Schlussfolgerungen ziehen.

Was genau ist Vitrakvi?

Lassen Sie uns zunächst darüber sprechen, was Vitrakvi ist.

Vitrakvi ist der erste orale TRK-Hemmer und ist für Erwachsene und Kinder mit fortgeschrittenen soliden Tumoren indiziert, vorausgesetzt, der Tumor weist eine NTRK-Genfusion auf und es liegen keine bekannten erworbenen Resistenzmutationen vor.

Warum müssen wir betonen, dass der Anwendungsbereich Patienten mit NTRK-Genfusion in ihren Tumoren sind?

Schauen wir uns zunächst den onkogenen Mechanismus der NTRK-Fusion an:

Abbildung 1: a. Lage der NTRK-Gene auf menschlichen Chromosomen

B. Aktive Form (phosphoryliert) des Proteins TRK, das durch das NTRK-Gen kodiert wird (Bildquelle: vom Autor erstellt)

NTRK ist ein Gen, das die Neurotrophin-Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Es gibt drei Kopien von NTRK im menschlichen Genom, die sich auf den Chromosomen 1, 9 und 15 befinden (Abbildung 1, a). Die entsprechenden kodierten Proteine ​​heißen TRKA, TRKB und TRKC.

Was ist TRK?

Ein Gen und das von ihm kodierte Protein haben ähnliche, aber unterschiedliche Namen, genau wie die Beziehung zwischen Kühen und Milch sowie Ziegen und Ziegenmilch.

Beim tierischen Gen NTRK wird die Milch (das Protein, das es kodiert), die es produziert, TRK genannt. Normalerweise kodierte TRK-Proteine ​​sind an zahlreichen Signaltransduktionsprozessen beteiligt, die mit Funktionen wie neuronaler Proliferation, Überleben und Regeneration zusammenhängen ( Abbildung 1 , b).

Da NTRK, wie der Name schon sagt, als Neurotrophin-Rezeptor-Tyrosinkinase-Rezeptor bezeichnet wird, sollte das von ihm kodierte Protein TRK unter normalen Umständen in Nervenzellen nur in geringen Mengen exprimiert und durch mehrere Wachstumsfaktorsignale streng reguliert werden.

In einigen Fällen wird NTRK jedoch einer Genumlagerung unterzogen und verschmilzt mit anderen Genen, wobei die Promotoren anderer Gene ausgenutzt werden, um einige chimäre Proteine ​​zu exprimieren, die noch immer über Kinaseaktivität verfügen und zufällig in anderen Geweben exprimiert werden. Diese chimären Proteine ​​sind aktiv und kontinuierlich an der Signalübertragung beteiligt und fördern die abnorm aktive Proliferation und das Wachstum nicht-neuronaler Zellen, die sich schließlich in einen bösartigen Tumor verwandeln (Abbildung 2).

Abbildung 2: Chromosomenumlagerung führt zur NTRK-Fusion, wodurch ein chimäres Protein mit Kinaseaktivität entsteht (Bildquelle: vom Autor erstellt)

In Patientenproben mit menschlichem NTRK-Fusionstumor gibt es mehr als 60 verschiedene 5'-Partnergene (Gene, die Promotoren bereitstellen), und zu den verursachten Krebsarten zählen Glioblastom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs usw.

Da die Essenz von TRK Kinase ist, könnte ein Medikament, das die Aktivität der TRK-Kinase spezifisch hemmen kann, auch die Aktivität des durch die NTRK-Genfusion exprimierten chimären Proteins wirksam hemmen und dadurch das Tumorwachstum hemmen.

Dies ist das Anti-Krebs-Prinzip von Vitrakvi.

Daher waren alle aufgeregt, als Vitrakvi herauskam.

Aus diesem Grund wird es von vielen als Wundermittel bezeichnet – unabhängig von der Krebsart kann die Einnahme dieses Medikaments die Symptome wirksam lindern, solange die Ursache eine NTRK-Fusion ist.

Ist Vitrakvi ein Wundermittel?

Seit dem Tag der Zulassung von Vitrakvi wird im Internet darüber gestritten, ob es sich dabei um ein Wundermittel handelt.

Zunächst hieß es in vielen Artikeln, die Heilungsrate liege bei bis zu 75 %, und dann hieß es in vielen Artikeln: Das stimmt nicht! Die Wahrheit ist, was sie ist!

Obwohl jeder scharf auf unerwartete Wendungen in der Handlung zu sein scheint, sind wir mehr daran interessiert, die Fakten zu untersuchen.

Am 28. November 2018 veröffentlichte Loxo Oncology, einer der Mitentwickler dieses Medikaments, eine Pressemitteilung mit einigen wichtigen Informationen:

Abbildung 3: Pressemitteilung von Loxo Oncology zur Zulassung von Vitrakvi

Quelle: https://www.loxooncology.com/

Der Titel erklärt zunächst, was dieses Medikament ist und für wen es geeignet ist, und hebt dann die Daten aus klinischen Studien hervor:

Vollständiges Ansprechen: Patienten mit vollständiger Remission (alle Tumorläsionen verschwanden und es traten keine neuen Läsionen auf), was 22 % aller Probanden entspricht;

Teilweises Ansprechen: Bei 53 % der Patienten kam es zu einer teilweisen Remission (die Summe der Tumordurchmesser schrumpfte um mehr als 30 %, verschwand jedoch nicht vollständig).

Diese beiden Patiententypen machten zusammen 75 % aller Probanden aus.

Gesamtzahl der Probanden: 55, 95 % KI: 61 %–85 %

(Bildquelle: vom Autor erstellt)

Dies sind sehr gute Daten und gute Nachrichten für die betroffenen Studienpatienten.

Einige Experten wiesen jedoch darauf hin, dass Vitrakvi zwar gut sei, sich aber nur für eine sehr kleine Anzahl von Patienten eignet.

Warum sage ich das?

Viele Menschen haben ein Missverständnis: Sie unterteilen Krebs einfach anhand der Lage des Tumors in Kategorien wie Magenkrebs, Lymphom und Leberkrebs und glauben, dass die Ursachen derselben Krebsarten dieselben sind. Tatsächlich können sogar Tumore an derselben Stelle durch unterschiedliche genetische Mutationen verursacht werden.

Am Beispiel des primären Leberkrebses können Mutationen sowohl im K-ras- als auch im p53-Gen zur Entstehung von Leberkrebs führen, und es müssen zielgerichtete Medikamente für diese beiden Gene entwickelt werden. Krebs ist nur ein allgemeiner Begriff. Wenn Sie Krebs gezielt behandeln möchten, müssen Sie verschiedene zielgerichtete Medikamente für unterschiedliche Gene (Ziele) entwickeln und das richtige Medikament für die Krankheit verschreiben.

Dies ist auch die Schwierigkeit bei der Entwicklung von Breitband-Krebsmedikamenten, da es zu schwierig ist, ein Ziel zu finden, das auf die meisten Krebsarten anwendbar ist!

Obwohl es viele Krebsarten gibt, die durch die NTRK-Fusion verursacht werden, machen bösartige Tumoren, die durch die NTRK-Fusion aufgrund einer Chromosomenumlagerung verursacht werden, nur etwa 1 % der soliden Tumoren aus. das heißt, nur 1 % der Krebspatienten (hier nur solide Tumore, ausgenommen Blut und Lymphome) sind für Vitrakvi geeignet.

Obwohl 1 % wenig ist, ist es angesichts der Patientenbasis eigentlich nicht wenig.

Den auf der Vitrakvi-Website bereitgestellten Daten zufolge liegt die Häufigkeit der NTRK-Fusion bei Speicheldrüsenkrebs, infantilem Fibrosarkom, sekretorischem Brustkrebs und kongenitalem mesoblastischem Nephrom bei über 80 %. Die Häufigkeit des Auftretens einiger häufiger Krebsarten ist in der folgenden Abbildung dargestellt.

Abbildung 4: Häufigkeit von NTRK-Fusionen bei einigen häufigen Krebsarten

Quelle: https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

In diesem Zusammenhang lautet der offizielle Rat: Verwenden Sie zunächst eine Sequenzierung der zweiten Generation und eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), um festzustellen, ob eine NTRK-Fusion vorliegt, und wählen Sie dann das Medikament aus.

Allerdings kann sich jeder selbst ein Urteil darüber bilden, ob Vitrakvi ein Wundermittel ist.

Um es in einem Satz zusammenzufassen: Vitrakvi ist kein echtes Breitbandmedikament. Es ist vielleicht nicht angebracht, es als Wundermittel zu bezeichnen, aber niemand sollte bestreiten, dass es ein gutes Medikament ist.

Gleichzeitig müssen wir auch auf die toxischen Nebenwirkungen von Vitrakvi achten.

Auf der offiziellen Website von Bayer Pharmaceuticals wurde außerdem darauf hingewiesen, dass Vitrakvi eine gewisse Lebertoxizität, Neurotoxizität und fetale Toxizität aufweist. Zu den klinischen Nebenwirkungen, die bei mehr als 20 % der Probanden festgestellt wurden, gehören: erhöhte Aspartat-Aminotransferase- oder Alanin-Aminotransferase-Werte, Anämie, Müdigkeit, Übelkeit usw. Daher sollten Patienten mit Lebererkrankungen bei der Anwendung des Arzneimittels besonders vorsichtig sein.

Abbildung 5: Zeitleiste von der Entdeckung von TRK als Tumorsuppressorgen bis zur Entwicklung entsprechender zielgerichteter Medikamente

Quelle: Referenz 2

Es ist 36 Jahre her, dass NTRK 1982 von Mariano Barbacid und seinen Kollegen als Onkogen entdeckt wurde und das neue Medikament Vitrakvi im November 2018 auf den Markt kam. Wir hoffen, dass dieses Medikament in unserem Land so bald wie möglich zugelassen und in die Krankenversicherung aufgenommen werden kann, damit mehr Patienten davon profitieren können.

Verlassen Sie sich in diesem Stadium nicht auf Breitband-Wundermittel zur Krebsbehandlung

Wenn Sie der biologischen Forschung ein wenig Aufmerksamkeit schenken, werden Sie feststellen, dass es von der Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Studien jeden Tag Fortschritte in der Forschung zu verschiedenen Krebsarten gibt. Aktive Grundlagenforschung hat die Krebsbehandlung revolutioniert.

Im Bereich der Immuntherapie genehmigte die staatliche Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde im März 2018 den ersten Antrag auf eine klinische Studie zur CAR-T-Therapie in China. Im selben Jahr wurde die entsprechende Forschung mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet und es wurden auch Inhibitoren für die beiden Immun-Checkpoints PD-1 und CTLA-4 auf den Markt gebracht. Bei der zielgerichteten Therapie, die früher populär wurde als die Immuntherapie, werden mehr Medikamente eingesetzt. In den letzten Jahren hat Olaparib, ein bekannter gewordener PARP-Hemmer, erhebliche therapeutische Wirkungen bei Patienten mit Eierstockkrebs und Brustkrebs mit BRCA-Genmutationen gezeigt. Dieses Mal ist Vitrakvi auch ein zielgerichtetes Medikament.

Mit Ausnahme einiger Krebsarten, die nur mit einer einzigen Behandlungsmethode behandelt werden können, werden derzeit bei den meisten Krebsarten kombinierte Behandlungsmethoden klinisch eingesetzt, beispielsweise Operation + Strahlentherapie/Chemotherapie. Zu den gängigen Behandlungsmethoden zählen Operationen, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Medikamente und bei Brust- und Prostatakrebs eine Hormontherapie. Die erfolgreiche Kombination aus wissenschaftlicher Forschung und klinischer Praxis hat es uns außerdem ermöglicht, den Begriff Krebs neu zu definieren – abgesehen von den hohen Behandlungskosten ist Krebs keine tödliche Krankheit mehr.

Warum also sollten wir uns bei der Behandlung von Krebs auf ein einziges Breitband-Wundermittel verlassen? Bei einer Krebserkrankung sind die richtigen Medikamente und eine individuelle, umfassende Behandlung der beste Weg.

Referenzen und Websites:

1.Kummar, S. und UN Lassen, TRK-Hemmung: Eine neue tumoragnostische Behandlungsstrategie. Target Oncol, 2018. 13(5): p. 545-556.

2.Cocco, E., M. Scaltriti und A. Drilon, NTRK-Fusions-positive Krebsarten und TRK-Inhibitor-Therapie. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S NTRK-Genfusionen als neue Ziele der Krebstherapie bei mehreren Tumorarten ESMO Open 2016;1:e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023